动脉瘤抑制剂XL784的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，以哌嗪‑2‑甲酸为原料，运用双保护试剂2‑氯‑2‑苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I，而后在碱性条件下将氯甲酸2‑甲氧基乙酯与另一氨基对接得到中间体II，在氢氧化钯、氢气作用下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III，在碱性作用下，将另一磺酰氯片段对接形成中间体IV，最后在50％质量百分比的羟胺水溶液作用下，形成XL784。本发明专利技术的工艺创新，避免了保护选择性及取代和酰胺化反应过程中的选择性，大大提高化合物合成收率，降低副反应发生，为工业化大生产打下坚实基础。

Preparation of aneurysm inhibitor XL784

The invention discloses a preparation method of aneurysm XL784 inhibitor, with 2 piperazine carboxylic acid, 2 chlorine 2 benzene carboxylic acid and ethanol on vicinal amino protection intermediates have I using double protection reagent, then under alkaline conditions will be docking 2 chloroformate methoxy ethyl ester and other get a amino intermediate II in palladium hydroxide and hydrogen reduction effect, remove amino protecting group after intermediate III in alkalineenvironment, another fragment of docking sulfonyl chloride intermediates IV, finally in hydroxylamine 50% mass percentage, the formation of XL784. The technological innovation of the invention avoids selective protection and selectivity during the process of substitution and amination, greatly improves the yield of compound synthesis and reduces the occurrence of side reactions, and lays a solid foundation for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
动脉瘤抑制剂XL784的制备方法
本专利技术涉及动脉瘤抑制剂合成
，具体涉及一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法。
技术介绍
小腹主动脉瘤(AAAs)的生长抑制是临床研究领域有价值的研究课题。为了填补这一领域的研究空白，各医学工作者不断投入其中。基于对动物和人类的研究，抑制促弹性组织离解的金属蛋白酶(MMPs)的活性有着减缓主动脉瘤扩张和限制发病率及增加手术可能性的作用。在此之前，医学家们尝试利用合成MMP抑制剂进行治疗，却有着较大的副作用。而XL784的发现，作为MMP抑制剂，在第一阶段研究中，有着较好的耐受性且没有任何副作用。我们推测，临床相关的剂量的XL784会有效地抑制动脉瘤小鼠模型的发展。目前化学工作者对XL784的合成研究已有相关报道。专利US6153757A公开合成路线如下：该合成路线在第一步叔丁氧羰基保护氨基过程中，由于具有两个游离氨基，导致选择性保护不容易控制。专利WO03106381(A2)公开合成路线如下：该合成路线将两个氨基同时保护后，又同时脱保护，而后选择性构建片段，这就导致反应控制难度加大，副产物增多，产率降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：制备方法包括以下步骤：步骤1)以哌嗪-2-甲酸为原料，运用双保护试剂2-氯-2-苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I；步骤2)中间体I的另一氨基在碱性条件下与氯甲酸2-甲氧基乙酯对接形成中间体II；步骤3)中间体II在氢气环境下，氢氧化钯催化下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III；步骤4)中间体III与磺酰氯片段在碱性条件下对接，形成中间体IV；步骤5)中间体IV在50％质量百分比的羟胺水溶液条件下反应形成XL784；合成路线如下：作为本专利技术进一步改进的技术方案，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸在N,N'-羰基二咪唑活化下与2-氯-2-苯乙醇进行脂化后，在碱作用下与氯成环形成中间体I。作为本专利技术更进一步改进的技术方案，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例为1～1.5：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0-35℃。作为本专利技术进一步改进的技术方案，步骤2)中，中间体I与氯甲酸2-甲氧基乙酯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。作为本专利技术进一步改进的技术方案，步骤3)中，中间体II与催化剂氢氧化钯的质量比例为1：0.05～0.2；氢气压力为30～120psi；溶剂包含甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；反应温度为30-60℃。作为本专利技术进一步改进的技术方案，步骤4)中，磺酰氯片段由4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯提供，中间体III与4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。作为本专利技术进一步改进的技术方案，步骤5)中，中间体IV与50％羟胺水溶液摩尔比例为1：1～3；溶剂包含DMF、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；反应温度为0-60℃。相对于现有技术，本专利技术的技术效果在于：本专利技术的工艺创新，避免了保护选择性及取代和酰胺化反应过程中的选择性，大大提高化合物合成收率，降低副反应发生，为工业化大生产打下坚实基础。具体实施方式以下将结合具体实施方式对本专利技术进行详细描述。但这些实施方式并不限制本专利技术，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的结构、方法、或功能上的变换均包含在本专利技术的保护范围内。一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：制备方法包括以下步骤：步骤1)以哌嗪-2-甲酸为原料，运用双保护试剂2-氯-2-苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I；步骤2)中间体I的另一氨基在碱性条件下与氯甲酸2-甲氧基乙酯对接形成中间体II；步骤3)中间体II在氢气环境下，氢氧化钯催化下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III；步骤4)中间体III与磺酰氯片段在碱性条件下对接，形成中间体IV；步骤5)中间体IV在50％质量百分比的羟胺水溶液条件下反应形成XL784；合成路线如下：进一步的，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸在N,N'-羰基二咪唑活化下与2-氯-2-苯乙醇进行脂化后，在碱作用下与氯成环形成中间体I。更进一步的，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例为1～1.5：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0-35℃。进一步的，步骤2)中，中间体I与氯甲酸2-甲氧基乙酯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。进一步的，步骤3)中，中间体II与催化剂氢氧化钯的质量比例为1：0.05～0.2；氢气压力为30～120psi；溶剂包含甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；反应温度为30-60℃。进一步的，步骤4)中，磺酰氯片段由4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯提供，中间体III与4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。进一步的，步骤5)中，中间体IV与50％羟胺水溶液摩尔比例为1：1～3；溶剂包含DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；反应温度为0-60℃。步骤1)中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例优选为1.2：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例优选为1：1.2；碱优选为N,N-二异丙基乙胺。溶剂优选为四氢呋喃；反应温度优选为25℃。步骤2)中，中间体I与氯甲酸2-甲氧基乙酯摩尔比例优选为1：1.2；碱优选为N,N-二异丙基乙胺；溶剂优选为乙腈；反应温度优选为25℃。步骤3)中，中间体II与催化剂氢氧化钯质量比例优选为1：0.1；氢气压力优选为60psi；溶剂优选为甲醇；反应温度优选为45℃。步骤4)中，中间体III与4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯摩尔比例优选为1：1.2；碱优选为N,N-二异丙基乙胺；溶剂优选为乙腈；反应温度优选为25℃。步骤5)中，中间体IV与50％质量百分比的羟胺水溶液摩尔比例优选为1：2；溶剂优选为DM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：其特征在于，制备方法包括以下步骤：步骤1)以哌嗪-2-甲酸为原料，运用双保护试剂2-氯-2-苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I；步骤2)中间体I的另一氨基在碱性条件下与氯甲酸2-甲氧基乙酯对接形成中间体II；步骤3)中间体II在氢气环境下，氢氧化钯催化下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III；步骤4)中间体III与磺酰氯片段在碱性条件下对接，形成中间体IV；步骤5)中间体IV在50％质量百分比的羟胺水溶液条件下反应形成XL784；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸在N,N'-羰基二咪唑活化下与2-氯-2-苯乙醇进行脂化后，在碱作用下与氯成环形成中间体I。3.根据权利要求2所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例为1～1.5：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0-35℃。4.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘现军，余飞飞，张中剑，戴益思，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32