The invention discloses a class of benzenes derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions and their use. Specifically, relating to benzyl phenyl ether derivatives of formula I, pharmaceutically acceptable salts, their stereoisomers and their preparation method, compositions containing one or more compounds, and the compounds in the treatment of diseases associated with PD 1/PD L1 signaling pathway such as cancer, infectious disease autoimmune diseases, the.
【技术实现步骤摘要】
苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途专利
本专利技术公开了一类苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言,涉及通式I所示的苄苯醚类衍生物,其可药用盐,其立体异构体及其制备方法,含有一个或多个这化合物的组合物,和该类化合物在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。专利技术背景随着对肿瘤免疫研究的深入,人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤,肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首,再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节,其中程序性死亡分子1(programmeddeath1,PD-1)/PD-1配体(PD-1ligand,PD-L1)便是负性免疫调节信号,抑制了肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫活性,介导了免疫逃逸。肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力,是通过在其表面产生的程序性死亡配体(PD-L1)结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白,使得前两种蛋白不能发生结合,阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。基于PD1/PDL1的免疫 ...
【技术保护点】
如通式I所示的苄苯醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐,
【技术特征摘要】
2016.05.23 CN 20161034396071.如通式I所示的苄苯醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐,式中R1选自:R2选自:氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基;R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基,取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、所述的取代基包括单取代、双取代、三取代、四取代;X选自:氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基。2.根据权利要求1的苄苯醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐,其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示:式中R1选自:R2选自:氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基;R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基,取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、所述的取代基包括单取代、双取代、三取代、四取代;X选自:氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基。3.根据权利要求2的苄苯醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐,其特征在于,所述的化合物如式(IA-1)所示:式中R2选自:氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基;R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基,取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、所述的取代基包括单取代、双取代、三取代、四取代;X选自:氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基。4.根据权利要求3的苄苯醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐,其特征在于,所述的化合物如式(IA-1a)所示:式中R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基,取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、所述的取代基包括单取代、双取代、三取代、四取代;X选自:氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基。5.根据权利要求3的苄苯醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐,其特征在于,所述的化合物如式(IA-1b)所示:式中R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基,取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、所述的取代基包括单取代、双取代、三取代、四取代;X选自:氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基。6.根据权利要求2的苄苯醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐,其特征在于,所述的化合物如式(IA-2)所示:R2选自:氢、氰基、甲磺酰基、乙酰氨基、氨甲酰基、二甲胺甲酰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、C1-5烷基、C1-5烷氧基;R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基,取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、所述的取代基包括单取代、双取代、三取代、四取代;X选自:氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基。7.根据权利要求6的苄苯醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐,其特征在于,所述的化合物如式(IA-2a)所示:式中R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基,取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、所述的取代基包括单取代、双取代、三取代、四取代;X选自:氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基。8.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员:冯志强,陈晓光,杨阳,来芳芳,季鸣,张莉婧,郑义,薛妮娜,王克,李凌,
申请(专利权)人:中国医学科学院药物研究所,
类型:发明
国别省市:北京,11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。