使用硼氧六元环制备卤化氮杂吲哚化合物的方法技术

制备卤化氮杂吲哚化合物的方法使用稳定的试剂，包括溴化剂、硼氧六元环和磺酸酐以提高最终产物的选择性和收率。此外，该方法与各种其它优点相关联，包括再循环试剂的能力、降低成本和改进的可制备性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用硼氧六元环制备卤化氮杂吲哚化合物的方法对相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月18日提交的美国临时申请序列62/093,645的优先权，其全文经此引用并入本文。专利
本专利技术涉及制备卤化氮杂吲哚化合物的方法，所述卤化氮杂吲哚化合物用于获得可用作抗病毒剂的HIV附着抑制剂化合物。本专利技术特别提供制备被认定为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的哌嗪前药化合物及其某些中间体的方法。本专利技术还涉及通过本文中的方法制备的化合物。专利技术背景HIV-1（人免疫缺陷病毒-1）感染仍然是重要的医学问题，在2011年末全世界仍有数千万人受到感染。HIV和AIDS（获得性免疫缺陷综合征）的病例数迅速增长。在2005年，例如，报道了大约5百万例新感染并且310万人死于AIDS。尽管HIV治疗选择持续进展，但由于长期耐受性问题和对当前疗法耐药的病毒株的出现，新抗逆转录病毒药物和方案的开发仍然代表尚未满足的医疗需求的重要领域。迄今，已批准的治疗HIV感染的疗法属于4大类：(1)逆转录酶抑制剂，(2)蛋白酶抑制剂，(3)整合酶抑制剂和(4)进入抑制剂。可用于治疗HIV的药物的实例包括核苷逆转录酶（RT）抑制剂或批准的单片复方制剂：齐多夫定（或AZT或RETROVIR®）、地达诺新（或VIDEX®）、司他夫定（或ZERIT®）、拉米夫定（或3TC或EPIVIR®）、扎西他滨（或DDC或HIVID®）、琥珀酸阿巴卡韦（或ZIAGEN®）、富马酸替诺福韦酯盐（或VIREAD®）、恩曲他滨（或FTC或EMTRIVA®）、COMBIVIR®（含有-3TC和AZT）、TRIZIVIR®（含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定）、EPZICOM®（含有阿巴卡韦和拉米夫定）、TRUVADA®（含有VIREAD®和EMTRIVA®）；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（或VIRAMUNE®）、地拉韦啶（或RESCRIPTOR®）和依法韦仑（或SUSTIVA®）、ATRIPLA®（TRUVADA®+SUSTIVA®）和依曲韦林，和拟肽类蛋白酶抑制剂或批准的制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、KALETRA®（洛匹那韦和利托那韦）、地瑞纳韦、阿扎那韦（REYATAZ®）和替拉那韦（APTIVUS®），和整合酶抑制剂，如雷特格韦（ISENTRESS®），和进入抑制剂，如恩夫韦地(T-20)（FUZEON®）和马拉韦罗（SELZENTRY®）。具有独特作用机理的强效口服活性抗逆转录病毒剂的鉴别得出HIV附着抑制剂——结合到HIV表面糖蛋白gp120上并干扰表面蛋白gp120和宿主细胞受体CD4之间的相互作用的抗病毒化合物的一个新亚类。因此，它们防止HIV附着到人CD4T-细胞上并阻断HIV生命周期的第一阶段中的HIV复制。为了获得具有作为抗病毒剂的最大化效用和效力的化合物，已经改进HIV附着抑制剂的性质。一种HIV附着抑制剂化合物现在特别已表现出显著的抗HIV能力。这种化合物被认定为1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-乙-1,2-二酮，并阐述和描述在U.S.7,354,924中，其全文并入本文。该化合物由下式表示：。上述化合物是被称为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的前药的母体化合物。其阐述和描述在美国专利7,745,625中，其全文经此引用并入本文。该化合物由下式表示：。已经阐述了制备这种前药化合物的各种方法，包括‘625参考文献中详述的那些。特别地，‘625参考文献包括用于酰化、烷基化和磷酸化的各种方法。另一专利参考文献，名称为“MethodsofMakingHIVAttachmentInhibitorProdrugCompoundandIntermediates”的美国专利8,436,168也详述制备该哌嗪前药化合物的各种程序。这些包括使用化合物作为起始材料的多步骤法，随后将该起始材料溴化，然后硝化。进一步地，将三唑基部分添加到该化合物上，然后进一步附加通过双羰基分离的哌嗪部分。另一专利参考文献，2013年2月6日提交的名称为“MethodsforthePreparationofHIVAttachmentInhibitorPiperazineProdrugCompound”的美国专利8,889,869也详述制备该化合物的程序。这些包括使用化合物N-磺酰化吡咯作为起始材料的多步骤法，随后对该起始材料施以Friedel-Crafts酰化反应、Pictet-Spengler环化、两个氧化反应，接着溴化、脱保护和第二Friedel-Crafts酰化。进一步地，通过双羰基的酰胺化并入哌嗪部分、接着是铜催化的反应以安置三唑基部分。本领域中现在需要制备卤化氮杂吲哚化合物以制备可用于抗HIV的哌嗪前药化合物的新方法。该方法应该经济并也能够以高收率和选择性制备卤化氮杂吲哚。专利技术概述在第一实施方案中，本专利技术提供一种制备式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)对化合物实施氧化反应以产生化合物；(b)在一种或多种硼氧六元环(boroxine)化合物存在下对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；和(c)对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以制备上式I的化合物；其中X1选自H、和，且Y是Br。在另一实施方案中，本专利技术提供一种制备式II的化合物的方法所述方法包括以下步骤：(a)使用H2O2、邻苯二甲酸酐和溶剂对化合物实施氧化反应以产生化合物；和(b)与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；和(c)使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应，接着结晶，以制备式II的化合物或其盐。在另一实施方案中，本专利技术提供一种制备式III的化合物的方法所述方法包括以下步骤：(a)使用H2O2、邻苯二甲酸酐和二氯甲烷对化合物实施氧化反应以产生化合物；和(b)与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；(c)使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应，接着结晶，以获得化合物；(d)使步骤(c)中获得的化合物反应以获得化合物，接着是活化反应和与化合物偶联以产生化合物；和(e)在Cu离子和配体存在下添加三唑基化合物以获得化合物；其中所述配体选自1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反式-二氨基环己烷、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式I的化合物的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.18 US 62/0936451.制备式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)对化合物实施氧化反应以产生化合物；(b)在一种或多种硼氧六元环化合物存在下对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；和(c)对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以获得上式I的化合物；其中X1选自H、和，且Y是Br。2.权利要求1的方法，其中所述氧化反应使用选自催化甲基三氧化铼（MTO）和过氧化氢脲配合物（UHP）、m-CPBA、Ac2O和H2O2的混合物、和邻苯二甲酸酐和H2O2的混合物的氧化剂进行。3.权利要求1的方法，其中用Na2SO3水溶液处理步骤(a)中获得的化合物，接着添加K3PO4水溶液。4.权利要求1的方法，其中步骤(a)中获得的化合物是具有大约85%收率和>大约99%纯度的结晶固体。5.权利要求1的方法，其中所述溴化在溴化物源如四辛基溴化铵、活化剂如甲磺酸酐和硼氧六元环化合物如三苯基硼氧六元环存在下进行。6.权利要求1的方法，其中使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯进行所述脱保护反应。7.权利要求1的方法，其中式I的化合物以大约67.1%至70.3%的收率和大约98.5%至99.7%的纯度获得。8.制备式II的化合物的方法所述方法包括以下步骤：(a)使用H2O2、邻苯二甲酸酐和溶剂对化合物实施氧化反应以产生化合物；和(b)与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；和(c)使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：F冈萨雷斯博贝斯，MS巴尔特曼，B科亨，MR希基，
申请(专利权)人：VIIV保健英国第四有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB