【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ROCK抑制剂的环状脲类相关申请的交叉引用本申请依照35U.S.C.§119(e)有权主张2015年1月9日申请的美国临时专利申请号62/101,434的优先权,所述美国临时专利申请以其整体通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及新颖的环状脲衍生物、含有它们的组合物以及使用它们例如用于治疗或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。专利技术背景Rho-激酶(ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种亚型(ROCK1和ROCK2)存在(Ishizaki,T.等人,EMBOJ.,15:1885-1893(1996))。ROCK已鉴定为RhoA的效应物分子,其是在多种细胞信号传导途径中起关键作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)。ROCK和RhoA广泛表达于组织中。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能,诸如ACTIN®组织、细胞粘附、细胞迁移和胞质分裂(Riento,K.等人,Nat.Rev.Mol.CellBiol.,4:446-456(2003))。其也直接参与调控平滑肌收缩(Somlyo,A.P.,Nature,389:908-911(1997))。在活化RhoA受体后,RhoA被活化,且进而,其活化ROCK。活化的ROCK磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酯酶的肌球蛋白结合亚单位,从而抑制磷酸酯酶的活性并导致收缩。脉管系统中的平滑肌收缩使血压升高,从而导致高血压。文献中有大量证据证明RhoA/ROCK信号传导途径在由例如以下的若干血管活性因子起始的信号转导中起重要作用:血管紧张素II(Yamakawa,T.等人,Hypertension, ...
【技术保护点】
根据式(I)的化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.09 US 62/1014341.根据式(I)的化合物:或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中---是任选的键;环A独立地选自J1、J2、J3和J4独立地选自N和CR3;条件是J1、J2、J3和J4之一是N且J1、J2、J3和J4中不超过两个是N;K独立地选自N和CR1;R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、被0-3个Re取代的-OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基;R2独立地选自H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0-3个Re取代的OC1-4烷基、NRaRa和被0-3个Re取代的C1-4烷基;R5独立地选自H、=O、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R6和R7独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R8独立地选自C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其各自被0-5个R9取代;R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代;Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们两者都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基;Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C4-6杂环基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基,或Rf和Rf与它们两者都连接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环;n独立地选自1、2和3;p在每次出现时独立地选自0、1和2;且r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4;条件是当A是时,R2不是-C(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb和-NRaC(=O)NRaRa。2.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、被0-3个Re取代的-OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基;R2独立地选自H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa和-(CH2)rNRaS(O)pRc;R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN和被0-3个Re取代的C1-4烷基;R5独立地选自H、=O、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb和-C(=O)ORb;R6和R7独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R8独立地选自R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代。3.根据式(IIa)的化合物:或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中---是任选的键;环A独立地选自R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa和被0-4个Re取代的C1-4烷基;R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa和被0-4个Re取代的C1-4烷基;R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb和-C3-6环烷基;R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0-3个Re取代的OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基;R5、R10和R11独立地选自H、=O和被0-4个Re取代的C1-4烷基;条件是R5、R10和R11不都是H;R6和R7独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代;Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们两者都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C4-6杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基,或Rf和Rf与它们两者都连接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环;n独立地选自1、2和3;p在每次出现时独立地选自0、1和2;且r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4;且条件是(1)R9不是被取代的哌嗪;(2)当n是3时,R8不是;且(3)当A是时,R2不是-C(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb和-NRaC(=O)NRaRa。4.权利要求3的化合物,其具有式(IIIa):或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa和被0-4个Re取代的C1-4烷基;R2独立地选自H和被0-4个Re取代的C1-4烷基;R3独立地选自H、F、Cl、Br、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb和-C3-6环烷基;R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0-3个Re取代的OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基;R5、R10和R11独立地选自H、=O和被0-4个Re取代的C1-4烷基;条件是R5、R10和R11不都是H;R6独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-CH2ORb、-C(=O)Rb、NRaC(=O)Rb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRa、-rC(=O)ORb和被0-3个Re取代的杂环基;R7独立地选自H和C1-4烷基;R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代;Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们两者都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C4-6杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基,或Rf和Rf与它们两者都连接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环;n独立地选自1和2;p在每次出现时独立地选自0、1和2;且r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。5.权利要求4的化合物,其具有式(IVa):或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中R1独立地选自H和CF3;R3独立地选自H、CN、C1-4烷基、-OC1-3烷基和-C3-6环烷基;R5独立地选自H、=O、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-CH2ORb、C(=O)Rb和-C(=O)ORb;R6独立地选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRa和-(CH2)rC(=O)ORb;R7独立地选自H和C1-4烷基;R9独立地选自F、Cl、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-ORb和被0-3个Re取代的杂环基;R10和R11独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基;条件是R10和R11不都是H;Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH和OC1-4烷基;n独立地选自1和2;且r在每次出现时独立地选自0、1、2和3。6.根据式(Va)的化合物:或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa和被0-4个Re取代的C1-4烷基;R3独立地选自H、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和-ORb;R5独立地选自H、=O、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb和-C(=O)ORb;R6独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb和被0-3个Re取代的杂环基;R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代;Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们两者都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C4-6杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基,或Rf和Rf与它们两者都连接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环;n独立地选自1和2;p在每次出现时独立地选自0、1和2;且r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。7.根据式(VIa)的化合物:或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中K独立地选自N和CH;R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa和被0-4个Re取代的C1-4烷基;R3独立地选自H、CN、被0-3个Re取代的C1-4烷基和-ORb;R5独立地选自H、=O、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb和-C(=O)ORb;R6独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb和被0-3个Re取代的杂环基;R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代;Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们两者都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C4-6杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基,或Rf和Rf与它们两者都连接的氮原子一起形成任选地被C1-4烷基取代的杂环;n独立地选自1和2;p在每次出现时独立地选自0、1和2;且r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。8.权利要求1的化合物,其具有式(VII):或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中环A独立地选自R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa和被0-4个Re取代的C1-4烷基;R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa和被0-4个Re取代的C1-4烷基;R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0-3个Re取代的OC1-4烷基和被0-3个Re取代的C1-4烷基;R5独立地选自H、=O、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb和-C(=O)ORb;R6和R7独立地选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R8独立地选自R9独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Re取代...
【专利技术属性】
技术研发人员:PW格伦斯,DF西特科夫,ND亚达夫,MS博达斯,RS比德,S帕蒂尔,K钦纳科蒂,PSM劳,J舍蒂,
申请(专利权)人:百时美施贵宝公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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