短链脂肪酸在癌症预防中的应用制造技术

本发明专利技术涉及用于预防或延缓肝细胞癌发病的组合物。本发明专利技术的组合物可以包含短链脂肪酸。本发明专利技术的组合物还可以包含益生菌。本发明专利技术的组合物包括用于通过治疗或预防肝脏炎症、肝病和癌前期病变来预防或延缓肝细胞癌发病的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】短链脂肪酸在癌症预防中的应用相关申请的交叉引用本申请要求2015年1月23日提交的编号为62/106,778的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
肝细胞癌(HCC)是世界第五大流行癌症和癌症死亡的第二大原因(DingJ等,CancerLett,2014；346(1):17-23)。早期HCC通常无症状，可以采用治疗方法，并且在发现晚期疾病的时候，几乎没有治疗方案可用。未经治疗的HCC的5年存活率小于3％，即使应用多激酶抑制剂索拉非尼，预期寿命仅平均延长了3个月(Peck-RadosavljevicM,LiverCancer,2014；3(2):125-31)。使用索拉非尼加细胞毒性药物的联合治疗将寿命延长至诊断后将近一年。HCC最常发生在持续性炎症(肝炎)的背景下，并且通常与慢性乙型和丙型肝炎病毒感染相关(Flores等,ClinMedInsightsOncol,2014；8:71-6)。对于乙型肝炎病毒(HBV)，慢性肝病(CLD)到HCC发病机理的中心作用在相关的土拨鼠肝炎病毒(WHV)模型中较为显著(MenneS等,WorldJGastroenterol,2007；13(1):104-24)。在这种情况下，慢性WHV感染和CLD导致了近100％的HCC发生率，而只有百分之几的急性解决感染的土拨鼠发展为这种肿瘤(MenneS等,WorldJGastroenterol,2007；13(1):104-24)。同样，进行性慢性肝病(肝炎，纤维化，然后肝硬化)的病毒携带者处于患有HCC的高风险之中，而无症状携带者风险低得多(Beasley等,Lancet,1981；2(8256):1129-33)。HBV和相关的哺乳动物肝炎病毒(包括WHV)对称为X抗原的小多肽进行编码，其对HCC的发病机理起重要作用(FeitelsonMA等,AmerJPathol,1997；150:1141-1157)。HBV编码的X抗原或HBx是通过持续激活细胞质中的信号通路并结合调节细胞核中基因转录的复合物来改变宿主基因表达模式的反式调节蛋白(trans-regulatoryprotein)(TianY等,MolCellBiol,2013；33(15):2810-6；FeitelsonMA等,AmerJPathol,1997；150:1141-1157)。HBx基因的整合发生在大多数染色体中，并且这种整合事件随着每一次肝炎和再生而积累，导致HBx在细胞内的积累增加(XuC等,CancerLett,2014；345(2):216-22；WangW等,Hepatology,1998；14:29-37；WangW等,CancerRes,1991；51:4971-4977)。面对目的在于破坏和杀死病毒感染的细胞的细胞介导的免疫应答，，HBx促进细胞存活和生长。因此，HBx与CLD之间存在密切联系(JinYM等,JViralHepat,2001；8(5):322-30)。在这种情况下，HBx似乎被针对病毒感染的肝细胞的免疫应答产生的自由基(WangJH等,BiochemBiophysResCommun,2003；310(1):32-9)激活，表明如果免疫介导HCC的发病机理可能受到调节，疾病也可能发生。已知不同菌株的益生菌可以轻度地促进或抑制肠内的免疫应答。事实上，选定的益生菌菌株将复合碳水化合物代谢成短链脂肪酸(SCFAs)，其容易通过肠壁吸收并激活调节性T细胞。最近的研究表明，SCFAs改善了小鼠结肠炎模型中的炎症(SmithPM等,Science,2013；341(6145):569-73)。这可能是由于SCFAs特别是丁酸盐可能通过抑制组蛋白脱乙酰基酶活性(HDACi)来改变靶细胞中基因表达的模式(TanJ等,AdvImmunol,2014；121:91-119)。HBx已被证明可以激活HDAC活性(Yoo等,Oncogene,2008；27:3405-13)，表明将这些细菌产生的选定的益生菌或SCFAs施用于发展HCC的HBx转基因小鼠可以提供简单和新颖的方式以部分阻断HBx促进肿瘤发展的能力。本领域需要有效的治疗以预防或延缓肝脏炎症进展为肝细胞癌。本专利技术解决了这一需要。
技术实现思路
本专利技术提供一种预防或延缓受试者肝细胞癌发病的方法。在一个实施例中，该方法包括向受试者施用包含至少一种短链脂肪酸的治疗有效量的组合物。在一个实施例中，短链脂肪酸选自：甲酸，乙酸，丙酸，异丁酸，丁酸，异戊酸，戊酸，异己酸，己酸，乳酸，琥珀酸和丙酮酸。在一个实施例中，组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，组合物与另一治疗剂组合施用。在一个实施例中，组合物经口施用。在一个实施例中，组合物与食物或饮料一起施用。本专利技术还提供一种预防或延缓受试者肝细胞癌发病的方法。在一个实施例中，该方法包括向受试者施用包含至少一种益生菌的治疗有效量的组合物。在一个实施例中，益生菌选自：植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、副干酪乳杆菌、肠系膜明串珠菌、保加利亚乳杆菌、乳酸乳杆菌(Lactobacillussasei)、唾液乳杆菌、戊糖片球菌、嗜热链球菌、枯草芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、屎肠球菌、两歧双歧杆菌、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌和婴儿双歧杆菌。在一个实施例中，组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，赋形剂包含至少一种益生元。在一个实施例中，组合物与另一治疗剂组合施用。在一个实施例中，组合物经口施用。在一个实施例中，组合物与食物或饮料一起施用。本专利技术还提供了用于预防或延缓受试者肝细胞癌发病的试剂盒。在一个实施例中，试剂盒含有包含至少一种短链脂肪酸的组合物。本专利技术还提供了用于预防或延缓受试者肝细胞癌发病的试剂盒。在一个实施例中，试剂盒含有包含至少一种益生菌的组合物。附图说明当结合附图阅读时，将更好地理解以下对本专利技术的优选实施例的详细描述。为了说明本专利技术的目的，在附图中示出了目前优选的实施例。然而，应当理解，本专利技术不限于附图中所示实施例的精确的布置及手段。图1A-1C描述了显示在指定年龄用Synbiotic2000TM(Δ)或PBS(■)治疗的小鼠的丙氨酸氨基转移酶(ALT)值的图。图2A-2C描述了比较不同肝脏病变发生频率的图。图2A显示的是3个月大的小鼠在6个月进行评估时脂肪变性和发育异常的证据，图2B显示的是6个月大的小鼠在9个月进行评估时发育异常的结节和早期HCC的证据，图2C显示的是9个月大的小鼠在12个月龄进行评估时大的HCC结节的证据。灰色条块是在指定年龄开始饲喂Synbiotic2000TM3个月的试验小鼠。白色条块是饲喂PBS的对照小鼠。使用正好在X基因上游的HBx增强子/启动子区制备HBx转基因小鼠。这种增强子/启动子在成熟肝细胞中变得活跃，使得HBx在出生时不可检测，但随着年龄积累在肝细胞内(YuDY等,JHepatol,1999；31:123-132)。从免疫学的角度来看，HBx被认为是外来的，其在4-5个月龄时触发炎症反应(肝炎)和脂肪变性(脂肪肝)。6-7个月龄进展为发育异常(癌前期病变)，9-10个月龄进展为发育异常的结节和微观HCC，最终10-12个月龄进展为大型HCC。图3A-3D描述了用PBS(图3A和图3C)本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防或延缓受试者肝细胞癌发病的方法，所述方法包括向受试者施用包含至少一种短链脂肪酸的治疗有效量的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.23 US 62/106,7781.用于预防或延缓受试者肝细胞癌发病的方法，所述方法包括向受试者施用包含至少一种短链脂肪酸的治疗有效量的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述短链脂肪酸选自：甲酸，乙酸，丙酸，异丁酸，丁酸，异戊酸，戊酸，异己酸，己酸，乳酸，琥珀酸和丙酮酸。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物与另一治疗剂组合施用。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物经口施用。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物与食物或饮料一起施用。7.用于预防或延缓受试者肝细胞癌发病的方法，所述方法包括向受试者施用包含至少一种益生菌的治疗有效量的组合物。8.根据权利要求7所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·M·G·P·V·雷斯，M·A·斐特尔森，
申请(专利权)人：坦普尔大学，H·M·G·P·V·雷斯，
类型：发明
国别省市：美国,US