The present invention discloses a new preparation of 3 alpha, 7 alpha hydroxy two 6 alpha 5 beta ethyl cholanic acid (I) method, which relates to the preparation steps of impurity species, high yield, easy purification, simple operation and easy industrialization. The compound is used for the treatment of primary biliary cirrhosis and nonalcoholic fatty liver disease.
【技术实现步骤摘要】
一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法
本专利技术涉及一种新的制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法。
技术介绍
3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，中文名：奥贝胆酸(OCA)，其结构式如下：奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此，奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。有关文献报道的制备方法总结如下：(1)专利WO02072598A1报道了如下的合成方法：该路线中，(1)整个合成步骤都需要柱层析纯化各步骤产品，纯化成本较高；(2)合成步骤二中，使用的六亚甲基磷酸酰胺，具有致癌性，而正丁基锂属于易燃易爆试剂，且需要-78℃反应，该步骤收率仅12％左右。综合上述因素该合成路线收率较低，合成条件苛刻，成本较高，安全...
【技术保护点】
一种制备3α,7α‑二‑羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸(式I)的方法，
【技术特征摘要】
1.一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(式I)的方法，其特征在于包括以下步骤：(a)在醇类溶剂中，酸催化条件下，将3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式II)进行酯化；以获得化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式III)，其中，R为C1～C6烷基；(b)在合适的溶剂中，用3.4-二氢吡喃对3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式III)进行羟基保护，以获得3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式IV)，其中，R为C1～C6烷基；(c)在碱性条件下，醇溶剂中将3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式IV)进行水解，以获得3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式V)；(d)在醇溶剂中，将3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式V)进行还原，以获得3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式VI)和3α-四氢吡喃氧基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式VII)的混旋体；(e)在金属氢氧化物水溶液中，加热处理步骤(d)所获得的混旋体，以获得3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式VI)单体；(f)在醇溶剂中，用金属氢化物还原3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式VI)以得到3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(式VIII化合物)；(g)在醇溶剂中，室温下，使用酸性条件下，将3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(VIII)脱除THP保护以...
【专利技术属性】
技术研发人员：张传玉，杨利民，韩永信，高妍，杨健，
申请(专利权)人：北京凯因科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11
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