官能化立方液晶相物质及其制备和使用方法技术

本发明专利技术公开了官能化立方凝胶前体、官能化立方液晶凝胶、官能化立方凝胶颗粒分散体和官能化立方凝胶颗粒。本发明专利技术也公开了制备和使用前体、凝胶、分散体和颗粒的方法。所述前体、凝胶、分散体和颗粒用于为底物输送活性组分。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及官能化立方液晶相及其制备和使用方法。更具体地讲，本专利技术涉及特制用于专门用途的官能化立方液晶相物质。
技术介绍
对双连续立方相液晶产生兴趣的主要原因是因为它们独特的结构。它们是由排列为双分子层的类脂和水的混合物组成的。双分子层继而缠绕为一个循环的三维结构，该结构可使与弯曲该双分子层相关的能量达到最小化(即最小化弯曲能)。参见Hyde，S.，Andersson，S.，Larrson，K.，Blum，Z.，Landh，T.，Lidin，S.，Ninham，B.W.，The Language of Shape，Elsevier Press，New York，1997。这些结构为“蜂窝结构”，带有水和类脂的双连续区域，类似有机沸石或高度结构化的微乳状液。由此，该结构可以同时容纳水溶性、脂溶性的和两亲型的分子，并提供水溶性和脂溶性物质的扩散通路。尽管有许多提议的立方相，但有三种常见的双连续液晶结构Pn3m(D-表面)，Ia3d(G-表面)和Im3m(P-表面)。参见Luzzati，V.，Vargas，R.，Mariani，P.，Gulik，A.，Delacroix，H.，J.Mol.Biol.，1993，229，540-551。这些结构难以用严格的数学关系表达。但是，如果用波结表面表示，那么结构和形状可以是非常接近的。参见von Schnering，H.G.，Nesper，R.Z.，Phys.B-Condensed Matter，1991，83，407-412。许多单酸甘油酯的相特性已被记载，尤其是甘油一油酸酯。参见Qiu，H.，Caffrey，M.，Biomaterials，1999，21(3)，223-234。甘油一油酸酯基的双连续立方液晶相具有良好的温度稳定性、高内表面面积、类似凝胶的粘性、对盐和溶剂组合物的相对不敏感性，并使用适于商业用途的廉价原料。甘油一油酸酯天然具有Pn3m和Ia3d结构，加入蛋白质则为Im3m结构。参见Rummel，G.，Hardmeyer，A.，Widmer，C.，Chiu，M.L.，Nollert，P.，Locher，K.P.，Pedruzzi，I.，Landau，E.M.，Rosenbusch，J.P.，J.StructuralBiology，1998，121，82-91。立方相液晶已用于凝胶、分散体和前体形式。“凝胶”是含有大部分立方相液晶的混合物。混合物通常只含有立方液晶相。这些凝胶的应用领域范围包括药物输送工具(参见Shah，J.C.，Sadhale，Y.，Chilukuri，D.M.，Adv.Drug DeliveryRev.，2001，47(2-3)，229-250)到可以使膜蛋白在其内结晶(参见Landau，E.，Rosenbusch，J.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，93(25)，14532-14535)或可以在其内形成中孔性纳米颗粒的基质(参见Cruise，N.，Jansson，K.，Holmberg，K.，J.Colloid Interface Sci.，2001，241(2)，527-529)。Nielsen在WO98/47487中公开了可生物粘合的液晶凝胶的组合物，包括立方相液晶和前体。组合物包括一种活性组分、一种形成立方相的类脂和加入后不改变液晶结构的结构剂。所公开的结构剂相当于一种稀释剂，对组合物性质没有影响。另外，没有关于使用固定剂(tether)作为结构剂的参考文献。Engstrom等人在美国专利5,753,259中公开了一种利用液晶凝胶，包括立方相液晶，用于控制释放的组合物和方法。所公开的凝胶由类脂、溶剂和包括核酸的生物活性材料的混合物制成。尽管公开了甘油一油酸酯和磷脂的使用，其明确的功能仍是有限的。例如，该文献没有公开通过使用刺激因素，比如改变pH值，来改变组分性质的功能。“分散体”是立方液晶相物质的颗粒，其粒径通常为亚微级。颗粒通常分散在液体介质中，并通常称为立方体。类脂和液体的混合物的高压匀化通常产生立方相液晶的胶态不稳定分散体。在均匀的纳米颗粒分散体产生之前，需要高压和许多通道(参见Ljusberg-Wahren，H.，Nyberg，L.，Larsson，K.，Chimica Oggi，1996，14，40-43)。相对于囊泡和脂质体，立方体具有独特的实用优点，因为立方体是一种平衡相(参见Laughlin，R.G.Colloids and Surfaces A，1997，128，27-38)。立方体也比囊泡或脂质体具有大得多的内表面积，并具有更强的抗降解性。Anderson，WO99/12640和Landh等人的美国专利5,531,925公开了用于输送和吸收活性剂的立方相组合物及其制备。颗粒包括一个含有液晶物质的中心。但是，Anderson中公开的颗粒被外部固体颗粒所包覆。此外，Landh中公开的颗粒被另一种液晶物质所包覆。“前体”是一种混合物，它们不是立方液晶相，但在刺激因素作用下可形成立方相液晶。前体可用于分散易于流动形式的混合物，但在目标位置在刺激因素作用下可自发转化为一个更粘的液晶凝胶或一个更易流动的分散体。这可应用于治疗牙周病(参见Norling，Tomas，Lading，Pia，Engstroem，Sven，Larsson，Kare，Krog，Niels，Nissen，Soeren Soe，J.Clin.Periodontol，1992，19(9，Pt.2)，687-92。Larsson等人在美国专利5,196,201中公开了前体的制备及其组成，它们被用作移植物来治疗疾病，例如骨组织的修复。这些前体由水基液体、类脂和任选的甘油三酯组成，混和后形成一个更加浓缩的并更易于流动的L2或D相，并在加入水后转化为立方相。Leng等人在美国专利5,593,663中公开了止汗剂的结合物及其制备，它们在施用后能吸收汗水形成粘性液晶相，包括立方相。但是，这些物质都不含有官能化物质。立方液晶相物质因为它们天然的或未改性的性质的约束而在使用中受到限制。例如，立方相的天然性质限制了溶解活性组分的能力。实际上，很多活性组分不能被有效负载(或随后释放)，因为立方相缺乏与被负载的活性组分的特定相互作用。如果活性组分被改性以便有效负载在立方相中，它可能会失去它的有效性。已有人提出，包含两性离子磷脂可促进增加活性组分的吸收。但是，即使这是真的，所得结果也难以证明(参见Engstro，Sven，Norde，TomasPetersson，Nyquist，Hakan，Eur.J.Pharm.Sci.1999，8(4)，243-254)。也有人提出，timolol马来酸酯从立方相液晶中的释放可受到立方相中的磷脂内含物的影响。但是，表面活性剂的最终浓度不足以为许多领域提供任何实际价值(参见Lindell，K.，Engblom，J.，Jonstromer，M.，Carlsson，A.，Engstrom，S.，Progr.Colloid Polym.Sci，1998，108111-118)。也没有参考文献公开了立方相液晶分散体或前体的改性。另外，没有易于商用的方法来提供活性组分从立方相中沉积的特定目的或增强它的本文档来自技高网...

【技术保护点】
立方液晶相前体，其特征在于：（Ａ）能形成立方液晶相的两亲物，（Ｂ）任选的溶剂，（Ｃ）选自锚定剂、固定剂及其组合的添加剂，其特征在于（Ａ）、（Ｂ）和（Ｃ）以彼此相对的质量分数存在，使得１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ其特征还在于其中ａ是（Ａ）的质量分数，ｂ是（Ｂ）的质量分数，ｃ是（Ｃ）的质量分数，并且其特征还在于１．０＞ａ＞０，１．０＞ｂ≥０，１．０＞ｃ＞０；附加条件为ａ、ｂ和ｃ不在表示（Ａ）、（Ｂ）和（Ｃ）的相特性的相图上的立方液晶相区域内。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ML林奇，PT斯派塞，
申请(专利权)人：儿童医院医学中心，
类型：发明
国别省市：US[美国]