氟代芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶形式制造技术
Crystalline forms of fluorinated aromatic pyrimidine compounds and their salts
The invention relates to a crystalline form of fluorinated aromatic amine pyrimidine compounds and salts thereof, which belongs to the technical field of medicine and chemical industry, in particular to compound N (2 ((2 (two methylamino) Yi Ji) (methyl) amino 5 (4) (5 fluorine 1 methyl 1H 3 indole base) pyrimidine 2 amine radical) 4 methyoxyphenyl) a variety of crystalline forms of acrylamide and its salts, the crystal has a better solubility for 6.8 phosphate buffer and PBS buffer in pH, is conducive to the absorption in vivo; and it has better stability, favorable to packaging and storage.
【技术实现步骤摘要】
氟代芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶形式
本专利技术属于医药化工
，具体涉及N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺及其盐的晶型，并公开了所述晶型的制备方法和制药用途。
技术介绍
小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口。虽然目前已有几十个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，新型抗耐药肿瘤药物是现在急需的药物之一。化合物N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺是新的EGFR-T790耐药突变专属性抗耐药肿瘤药物，该化合物具有较高的选择性和较低的毒性，在人血浆及肝微粒体中具有较高的稳定性，具有开发成EGFR-T790耐药突变专属性抗肿瘤药物的潜力。对于本领域而言，合适的晶型对于药物而言有着很重要的作用，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可...
【技术保护点】
晶体形式的式I所示的化合物：
【技术特征摘要】
1.晶体形式的式I所示的化合物：其中，n为0、1或2；当n为1时，X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、盐酸、苹果酸(包括L-苹果酸和D-苹果酸)、酒石酸(包括L-酒石酸和D-酒石酸)、甲磺酸、磷酸、乙酸、丙二酸、硫酸、甲酸、丙酸、丁酸、戊酸、氢溴酸，优选柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、盐酸、苹果酸(包括L-苹果酸和D-苹果酸)、酒石酸(包括L-酒石酸和D-酒石酸)、甲磺酸、磷酸、乙酸、丙二酸；当n为2时，X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、盐酸、苹果酸(包括L-苹果酸和D-苹果酸)、酒石酸(包括L-酒石酸和D-酒石酸)、甲磺酸、磷酸、乙酸、丙二酸、硫酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸、戊酸，优选硫酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、盐酸、苹果酸(包括L-苹果酸和D-苹果酸)、酒石酸(包括L-酒石酸和D-酒石酸)、甲磺酸、磷酸、乙酸、丙二酸、硫酸。2.根据权利要求1所述的晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，(1)n＝0，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.76±0.2°、7.34±0.2°、9.22±0.2°、9.69±0.2°、11.32±0.2°、12.11±0.2°、12.90±0.2°、13.19±0.2°、14.32±0.2°、15.84±0.2°、16.23±0.2°、16.67±0.2°、16.97±0.2°、19.44±0.2°、19.93±0.2°、20.37±0.2°、20.87±0.2°、21.37±0.2°、22.70±0.2°、22.95±0.2°、23.88±0.2°、24.25±0.2°、25.28±0.2°、26.26±0.2°、26.51±0.2°、26.88±0.2°、27.63±0.2°处有特征衍射峰；优选地，所述晶型形式的式I所示的化合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.76±0.2°、7.34±0.2°、7.99±0.2°、8.18±0.2°、9.22±0.2°、9.69±0.2°、10.24±0.2°、10.71±0.2°、11.32±0.2°、12.11±0.2°、12.90±0.2°、13.19±0.2°、13.89±0.2°、14.32±0.2°、14.47±0.2°、15.03±0.2°、15.84±0.2°、16.23±0.2°、16.39±0.2°、16.67±0.2°、16.97±0.2°、18.07±0.2°、19.44±0.2°、19.93±0.2°、20.37±0.2°、20.87±0.2°、21.37±0.2°、22.95±0.2°、23.88±0.2°、24.25±0.2°、26.26±0.2°、26.51±0.2°、26.88±0.2°、27.63±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图1所示的X-RPD图谱；或者(2)n＝0，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.75±0.2°、7.34±0.2°、9.16±0.2°、9.71±0.2°、10.22±0.2°、11.33±0.2°、12.12±0.2°、12.85±0.2°、13.21±0.2°、13.87±0.2°、15.04±0.2°、20.03±0.2°、20.17±0.2°、21.41±0.2°、22.75±0.2°、22.95±0.2°、26.31±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶型B；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图2所示的X-RPD图谱；或者(3)n＝0，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.78±0.2°、7.98±0.2°、8.22±0.2°、9.22±0.2°、10.72±0.2°、12.09±0.2°、12.96±0.2°、13.22±0.2°、14.33±0.2°、14.52±0.2°、15.87±0.2°、16.26±0.2°、16.45±0.2°、16.69±0.2°、17.00±0.2°、19.93±0.2°、20.87±0.2°、22.83±0.2°、23.94±0.2°、24.31±0.2°、24.76±0.2°、25.15±0.2°、26.16±0.2°、26.51±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶型C；在本发明的一个实施方案中，该晶型C具有基本如图3所示的X-RPD图谱；或者(4)n＝0，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.75±0.2°、8.18±0.2°、8.89±0.2°、9.21±0.2°、9.67±0.2°、12.90±0.2°、13.91±0.2°、14.26±0.2°、14.48±0.2°、15.01±0.2°、15.45±0.2°、16.24±0.2°、16.41±0.2°、18.75±0.2°、19.93±0.2°、23.82±0.2°、24.39±0.2°、24.69±0.2°、25.40±0.2°、27.64±0.2°、28.17±0.2°、28.72±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶型D；在本发明的一个实施方案中，该晶型D具有基本如图4所示的X-RPD图谱；或者(5)n＝0，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.48±0.2°、7.80±0.2°、8.66±0.2°、10.65±0.2°、10.95±0.2°、12.39±0.2°、13.55±0.2°、14.37±0.2°、15.77±0.2°、17.36±0.2°、18.96±0.2°、19.25±0.2°、20.23±0.2°、20.85±0.2°、21.36±0.2°、23.66±0.2°、25.28±0.2°、26.16±0.2°、26.70±0.2°、28.56±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶型E；在本发明的一个实施方案中，该晶型E具有基本如图5所示的X-RPD图谱；或者(6)n＝0，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.80±0.2°、8.03±0.2°、8.22±0.2°、9.25±0.2°、10.77±0.2°、12.11±0.2°、12.88±0.2°、13.02±0.2°、13.27±0.2°、14.38±0.2°、15.82±0.2°、16.73±0.2°、17.03±0.2°、19.51±0.2°、20.89±0.2°、21.50±0.2°、22.83±0.2°、23.96±0.2°、24.29±0.2°、25.25±0.2°、26.16±0.2°、26.55±0.2°、26.96±0.2°、27.84±0.2°、28.80±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶型F；在本发明的一个实施方案中，该晶型F具有基本如图6所示的X-RPD图谱；或者(7)n＝1，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.62±0.2°、6.23±0.2°、7.61±0.2°、8.60±0.2°、10.66±0.2°、11.77±0.2°、12.34±0.2°、13.39±0.2°、13.59±0.2°、14.24±0.2°、15.00±0.2°、16.91±0.2°、18.81±0.2°、19.35±0.2°、21.40±0.2°、21.80±0.2°、22.89±0.2°、23.44±0.2°、24.81±0.2°、25.60±0.2°、26.44±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单富马酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图7所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在76.0～113.0℃、170.6～187.5℃和188.5～206.5℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在94.2±2℃、181.7±2℃、196.8±2℃处；该晶型的TGA图谱在33.0～113.0℃范围失重1.9±0.2％；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图8所示的DSC-TGA图谱；或者(8)n＝1，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.18±0.2°、9.14±0.2°、10.32±0.2°、10.92±0.2°、11.60±0.2°、11.79±0.2°、12.16±0.2°、12.97±0.2°、13.91±0.2°、15.02±0.2°、15.55±0.2°、18.18±0.2°、18.35±0.2°、19.30±0.2°、19.30±0.2°、19.81±0.2°、20.10±0.2°、20.45±0.2°21.32±0.2°、21.70±0.2°、22.57±0.2°、22.83±0.2°、23.18±0.2°、24.12±0.2°、24.51±0.2°、24.67±0.2°、25.55±0.2°、26.48±0.2°、26.79±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单富马酸盐晶型B；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图9所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在205.8～241.0℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在233.9±2℃处；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图10所示的DSC-TGA图谱；或者(9)n＝2，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.27±0.2°、4.99±0.2°、5.24±0.2°、5.96±0.2°、7.57±0.2°、8.48±0.2°、9.98±0.2°、11.96±0.2°、12.62±0.2°、13.41±0.2°、14.09±0.2°、15.09±0.2°、15.73±0.2°、16.68±0.2°、18.22±0.2°、18.65±0.2°、19.27±0.2°、21.03±0.2°、22.74±0.2°、24.43±0.2°、26.31±0.2°、28.78±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二富马酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图11所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在94.1～115.9℃、153.7～174.7℃和175.4～190.0℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在109.2±2℃、167.7±2℃、181.7±2℃处；该晶型的TGA图谱在34.0～124.9℃范围失重2.6±0.2％；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图12所示的DSC-TGA图谱；或者(10)n＝1，X为马来酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.98±0.2°、6.42±0.2°、6.63±0.2°、10.48±0.2°、12.84±0.2°、13.26±0.2°、14.16±0.2°、15.82±0.2°、16.34±0.2°、17.00±0.2°、17.57±0.2°、18.12±0.2°、18.72±0.2°、19.33±0.2°、19.94±0.2°、21.01±0.2°、21.81±0.2°、23.21±0.2°、23.84±0.2°、24.40±0.2°、25.08±0.2°、25.76±0.2°、26.31±0.2°、26.96±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单马来酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图13所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在177.2～217.0范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在200.1±2℃处；该晶型TGA图谱在33.4～217.5℃范围内失重8.5±0.2％；本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图14所示的DSC-TGA图谱；或者(11)n＝1，X为马来酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3±0.2°、6.9±0.2°、7.5±0.2°、9.2±0.2°、10.0±0.2°、10.4±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、13.20±0.2°、13.82±0.2°、14.42±0.2°、15.62±0.2°、15.92±0.2°、17.25±0.2°、17.86±0.2°、18.23±0.2°、18.44±0.2°、18.57±0.2°、20.13±0.2°、20.34±0.2°、20.92±0.2°、21.36±0.2°、21.59±0.2°、22.83±0.2°、23.41±0.2°、24.0±0.2°、24.51±0.2°、24.93±0.2°、25.46±0.2°、25.91±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单马来酸盐晶型B；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图15所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在119.5～141.1℃和168.2～192.8℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在132.7±2℃和184.4±2℃处；该晶型的TGA图谱在35.8～167.3℃范围失重1.2±0.2％；在本发明另一个实施方案中，该晶型具有基本如图16所示的DSC-TGA图谱；或者(12)n＝2，X为马来酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3±0.2°、5.64±0.2°、6.29±0.2°、8.9±0.2°、10.16±0.2°、10.56±0.2°、13.57±0.2°、14.38±0.2°、14.38±0.2°、16.63±0.2°、17.04±0.2°、17.27±0.2°、18.45±0.2°、18.89±0.2°、21.65±0.2°、22.79±0.2°、23.32±0.2°、25.16±0.2°、26.43±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二马来酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图17所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在110.7～142.2℃范围中出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在131.65±2℃；该晶型的TGA图谱在31.5～133.1℃失重1.4±0.2％；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图18所示的DSC-TGA图谱；或者(13)n＝2，X为硫酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.75±0.2°、9.24±0.2°、9.88±0.2°、10.61±0.2°、13.10±0.2°、14.24±0.2°、14.56±0.2°、15.46±0.2°、16.22±0.2°、17.09±0.2°、18.14±0.2°、19.79±0.2°、21.29±0.2°、22.72±0.2°、23.60±0.2°、24.78±0.2°、25.61±0.2°、26.62±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在发明中被定义为二硫酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图19所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在228.0～252.1℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在246.4±2℃处；该晶型的TGA图谱在33.9～252.7℃范围内失重4.7±0.2％；在本发明的一个实施例方案中，该晶型具有基本如图20所示的DSC-TGA图谱；或者(14)n＝2，X为硫酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.80±0.2°、7.13±0.2°、9.31±0.2°、10.58±0.2°、11.74±0.2°、13.07±0.2°、15.45±0.2°、15.98±0.2°、16.61±0.2°、17.50±0.2°、17.82±0.2°、19.24±0.2°、19.98±0.2°、21.16±0.2°、22.80±0.2°、23.38±0.2°、24.57±0.2°、24.93±0.2°、26.35±0.2°、27.54±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二硫酸盐晶型B；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图21所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在203.0～232.5℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在224.1±2℃处；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图22所示的DSC-TGA图谱；或者(15)n＝1，X为琥珀酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.17±0.2°、6.01±0.2°、6.54±0.2°、7.46±0.2°、7.95±0.2°、8.18±0.2°、8.71±0.2°、9.46±0.2°、9.97±0.2°、10.38±0.2°、10.98±0.2°、14.40±0.2°、16.20±0.2°、16.54±0.2°、17.26±0.2°、18.19±0.2°、18.87±0.2°、19.73±0.2°、20.37±0.2°、20.90±0.2°、22.29±0.2°、23.69±0.2°、24.37±0.2°、24.65±0.2°、24.94±0.2°、26.03±0.2°、26.35±0.2°、28.54±0.2°、28.99±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单琥珀酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图23所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在69.3～111.3℃、119.9～140.8℃、143.5～163.4℃、186.0～203.2℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的位置分别在96.8±2℃、130.6±2℃、155.8℃、194.6℃处；该晶型的TGA图谱在34.4～148.6℃范围内失重2.9±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图24所示的DSC-TGA图谱；或者(16)n＝1，X为琥珀酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.18±0.2°、9.07±0.2°、10.32±0.2°、10.89±0.2°、11.40±0.2°、11.84±0.2°、12.22±0.2°、12.87±0.2°、13.96±0.2°、15.07±0.2°、15.35±0.2°、17.86±0.2°、18.23±0.2°、18.45±0.2°、19.65±0.2°、19.91±0.2°、20.51±0.2°、21.84±0.2°、22.60±0.2°、23.79±0.2°、24.75±0.2°、26.07±0.2°、26.80±0.2°、27.92±0.2°、29.69±0.2°、30.45±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单琥珀酸盐晶型B；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图25所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在193.5～208.4℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在199.6±2℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图26所示的DSC-TGA图谱；或者(17)n＝2，X为琥珀酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.49±0.2°、5.44±0.2°、5.64±0.2°、6.30±0.2°、9.58±0.2°、10.00±0.2°、10.45±0.2°、11.09±0.2°、11.54±0.2°、12.90±0.2°、13.11±0.2°、13.84±0.2°、14.79±0.2°、15.80±0.2°、16.34±0.2°、16.84±0.2°、17.65±0.2°、18.50±0.2°、19.64±0.2°、20.10±0.2°、21.63±0.2°、23.01±0.2°、24.13±0.2°、25.28±0.2°、25.97±0.2°、26.84±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二琥珀酸盐晶型A；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图27所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在90.7～109.6℃、158.6～188.8℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的位置分别在104.2±2℃、171.6℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图28所示的DSC-TGA图谱；或者(18)n＝2，X为琥珀酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.59±0.2°、5.99±0.2°、7.24±0.2°、8.11±0.2°、8.93±0.2°、9.77±0.2°、10.52±0.2°、11.07±0.2°、11.93±0.2°、12.28±0.2°、12.59±0.2°、13.69±0.2°、14.50±0.2°、15.20±0.2°、15.99±0.2°、16.41±0.2°、17.15±0.2°、17.54±0.2°、18.02±0.2°、18.35±0.2°、18.90±0.2°、19.20±0.2°、19.56±0.2°、20.03±0.2°、20.74±0.2°、21.13±0.2°、21.98±0.2°、22.22±0.2°、23.27±0.2°、24.07±0.2°、25.00±0.2°、25.80±0.2°、26.13±0.2°、27.43±0.2°、27.99±0.2°、28.33±0.2°、29.34±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二琥珀酸盐晶型B；在本发明一个实施方案中，该晶型具有基本如图29所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在143.5～156.0℃、156.5～167.4℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的位置分别在150.9±2℃、160.2℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图30所示的DSC-TGA图谱；或者(19)n＝1，X为对甲苯磺酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.26±0.2°、10.42±0.2°、11.48±0.2°、13.05±0.2°、14.51±0.2°、14.88±0.2°、15.4±0.2°、17.68±0.2°、18.65±0.2°、18.97±0.2°、19.38±0.2°、20.04±0.2°、20.89±0.2°、21.31±0.2°、22.09±0.2°、22.89±0.2°、23.12±0.2°、24.25±0.2°、24.53±0.2°、24.95±0.2°、25.47±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单对甲苯磺酸盐晶型A，在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图31所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在52.2～79.9℃、120.9～151.0℃、187.8～204.5℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在70.7±2℃、141.4±2℃、196.8±2℃处；该晶型的TGA图谱在34.3～113.1℃范围内失重1.9±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图32所示的DSC-TGA图谱；或者(20)n＝1，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.85±0.2°、8.22±0.2°、9.26±0.2°、12.95±0.2°、13.31±0.2°、13.93±0.2°、14.13±0.2°、14.84±0.2°、16.30±0.2°、16.43±0.2°、18.10±0.2°、18.52±0.2°、18.94±0.2°、20.02±0.2°、21.20±0.2°、21.62±0.2°、22.74±0.2°、23.47±0.2°、24.40±0.2°、25.42±0.2°、26.31±0.2°、27.00±0.2°、27.77±0.2°、28.29±0.2°、28.72±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单盐酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图33所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱分别在133.1～159.8℃、249.6～284.9℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值分别出现在148.4±2℃、278.4±2℃处；该晶型的TGA图谱在34.2～180.5℃范围内失重2.0±0.2％；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图34所示的DSC-TGA图谱；或者(21)根据本发明第一方面所述晶体形式的式I所示的化合物，其特征在于，n＝1，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.77±0.2°、7.35±0.2°、7.89±0.2°、9.24±0.2°、9.71±0.2°、10.24±0.2°、11.35±0.2°、12.16±0.2°、12.82±0.2°、14.04±0.2°、15.04±0.2°、17.58±0.2°、18.08±0.2°、18.38±0.2°、18.72±0.2°、19.46±0.2°、19.86±0.2°、20.16±0.2°、20.40±0.2°、21.44±0.2°、22.31±0.2°、22.97±0.2°、24.02±0.2°、24.44±0.2°、25.56±0.2°、26.30±0.2°、26.91±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单盐酸盐晶型B；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图35所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在258.9～285.1℃范围出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在279.2±2℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图36所示的DSC-TGA图谱；或者(22)n＝2，X为盐酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.75±0.2°、7.90±0.2°、9.24±0.2°、12.75±0.2°、13.13±0.2°、14.04±0.2°、14.73±0.2°、17.25±0.2°、17.46±0.2°、18.55±0.2°、18.82±0.2°、19.87±0.2°、20.80±0.2°、21.75±0.2°、23.40±0.2°、23.82±0.2°、25.54±0.2°、26.33±0.2°、26.90±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二盐酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图37所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱在253.1～287.6℃范围内出现明显的吸热峰，所述吸热峰的峰值出现在281.7±2℃处；在本发明一个实施例方案中，该晶型具有基本如图38所示的DSC-TGA图谱；或者(23)n＝1，X为L-苹果酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.16±0.2°、6.45±0.2°、11.14±0.2°、12.50±0.2°、13.74±0.2°、15.11±0.2°、16.33±0.2°、16.90±0.2°、17.13±0.2°、18.62±0.2°、20.32±0.2°、21.32±0.2°、22.39±0.2°、23.89±0.2°、24.89±0.2°、25.71±0.2°、27.25±0.2°、28.15±0.2°、29.48±0.2°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为单L-苹果酸盐晶型A；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图39所示的X-RPD图谱；优选地，该晶型的DSC图谱分别在179.1～215.4℃范围内出现明显的吸热峰，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：张龙，周豪杰，李玉浩，郑善松，高永宏，王艳蕾，肖驰，黄兆伟，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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