寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物领域，公开了一种寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(3)所示的结构，其中，n为2‑10的整数。本发明专利技术提供的结构如式(3)所示的化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的作用，特别是对耐药肿瘤细胞的增殖也具有良好的抑制作用，但对正常细胞的毒副作用较小。

Poly (ethylene oxide) compounds and their preparation methods and Applications

The present invention relates to the field of antineoplastic drugs, discloses a poly (ethylene oxide) compound, a preparation method and an application thereof. The present invention provides the oligophenylene vinylene compound having formula (3) structure, as shown in the n is an integer of 2 10. The compounds provided by the present invention, such as formula (3), have good inhibitory effect on the proliferation of tumor cells, especially for the proliferation of drug-resistant tumor cells, but have less toxic and side effects on normal cells.

【技术实现步骤摘要】
寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及抗肿瘤药物领域，具体地，涉及一种寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
我国肿瘤的发病率与死亡率呈快速上升的趋势。肿瘤给患者本人及家庭造成极大痛苦，也占用了大量的社会资源和财富，肿瘤已经成为人类面临的日益严重的公共卫生问题。在肿瘤治疗领域，化疗耐药的情况经常发生于癌症病人治疗期间，多数药物在使用一段时间后均有产生耐药情况的发现，导致许多肿瘤常规化疗效果差，预后不良等，成为困扰临床的重要难题。起初，患者在化疗治疗方法后的一段时间内可以发生肿瘤缩小或是病情稳定的效果。然而，耐药在数月后有不同程度的发生，出现了针对靶点治疗的效果变差或是丧失，长时间用药或提高剂量也会引起常见并发症，阻碍了长期治疗的成功性，继而癌症细胞持续增殖，患癌部位持续恶化，直至患者死亡。已证明或观察到的耐药机理有：耐药细胞对药物靶点修饰、突变使得药物对靶点亲和性降低，增强药物代谢，增强某一种或某一类药物代谢作用酶表达，增强药物外排等。然而，目前尚没有十分有效的抗耐药肿瘤的药物。另外，现有的大部分抗肿瘤药物为细胞毒药物，它们不仅对肿瘤细胞有杀害作用，还对人体内的正常细胞也存在较大的细胞毒作用，这将导致严重的用药副反应的发生，甚至影响患者的生存时期。因此，十分有必要研发有效的抗耐药肿瘤的药物，特别是同时对正常细胞毒性较小的抗耐药肿瘤的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种寡聚苯撑乙烯化合物及其制备方法和应用。一方面，本专利技术提供的结构如式(1)和式(2)所示的化合物具有良好的光电性能，在适当的光照条件下具有良好的杀伤肿瘤细胞的作用；同时，由于在特定波长的激光下可以发光，所以本专利技术提供的上述化合物可以作为用于细胞成像的制剂使用，特别是，式(2)所示的化合物在细胞成像实验中可以快速区分正常细胞与癌细胞，因此其可以作为用于快速区分正常细胞与肿瘤细胞的细胞成像制剂使用。另一方面，本专利技术提供的结构如式(3)、式(4)和式(5)所示的化合物均表现出良好的抑制肿瘤细胞增殖的作用，特别是对耐药肿瘤细胞的增殖也具有良好的抑制作用，但对正常细胞的毒副作用较小，这说明本专利技术提供的上述化合物既具有良好的抗肿瘤(特别是抗耐药肿瘤)作用，又对正常细胞的毒副作用较小，特别适用于抗肿瘤药物(优选抗耐药肿瘤药物)的制备。为了实现上述目的，一方面，本专利技术提供了一种寡聚苯撑乙烯化合物，该寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(1)-(5)中任意一项所示的结构：其中，n为2-10的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基保护基团。第二方面，本专利技术还提供了一种制备结构如式(1)所示的化合物的方法，该方法包括以下步骤：(S1)在惰性气氛中，在碱剂的存在下，将通式为X-CnH2n-X的二卤代烷烃分别与结构如式(6)和式(7)所示的化合物反应，以分别得到结构如式(8)和(9)所示的化合物；(S2)分别将结构如式(8)和(9)所示的化合物依次与叠氮化物、三苯基膦和可选的胺基保护剂接触，以分别得到结构如式(10)和(11)所示的化合物；(S3)在惰性气氛中，将结构如式(10)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(12)所示的化合物；(S4)在惰性气氛中，将结构如式(12)所示的化合物与结构如式(11)所示的化合物在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(13)所示的化合物；(S5)在惰性气氛中，将结构如式(13)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(14)所示的化合物；(S6)在惰性气氛中，将结构如式(14)所示的化合物与1,4-二碘苯在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(1)所示的化合物；其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；R为H或胺基保护基团，优选为H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或苄氧羰基，更优选为H或叔丁氧羰基；X为Br、Cl或I。第三方面，本专利技术还提供了一种制备寡聚苯撑乙烯化合物的方法，该方法包括以下步骤：(1)提供或按照上述方法制备结构如式(1)所示的化合物；(2)在惰性气氛中，将结构如式(1)所示的化合物与可选的酸蒸汽接触，然后与Traut’s试剂进行反应，以得到结构如式(2)所示的化合物；其中，n为2-10的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基保护基团。第四方面，上述寡聚苯撑乙烯化合物、由上述的方法制备得到的结构如式(1)所示的化合物、由上述方法制备得到的寡聚苯撑乙烯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，优选在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。第五方面，结构如式(1)和式(2)所示的化合物、由上述方法制备得到的结构如式(1)所示的化合物、由上述方法制备得到的结构如式(2)所示的化合物在制备用于光动力治疗的药物和/或用于细胞成像的制剂中的应用，优选在制备用于光动力治疗的抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的专利技术人在研究过程中发现，本专利技术提供的结构如式(1)和式(2)所示的寡聚苯撑乙烯化合物具有良好的光电性能，同时以共轭主链提供的强疏水作用和π-π相互作用可以使得寡聚苯撑乙烯分子在溶液中能够自发的形成组装体系。专利技术人将结构如式(2)所示的寡聚苯撑乙烯化合物共价连接紫杉醇分子(结构如式(3)所示的化合物)，在不阻碍紫杉醇分子的正常药效前提下提高了紫杉醇分子在肿瘤细胞内的聚集程度，使得肿瘤细胞对药物分子的外排能力降低，从而克服了肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性。通过修饰引入对肿瘤细胞和正常细胞胞内环境的差别产生不同的响应以在提高紫杉醇在患癌细胞的药效同时降低对正常细胞的毒副作用。另外，专利技术人将结构如式(2)所示的寡聚苯撑乙烯化合物分别共价连接到他莫昔芬分子(结构如式(4)所示的化合物)和长春新碱分子(结构如式(5)所示的化合物)，也可以获得与上述紫杉醇相类似的结果。附图说明图1为本专利技术提供的OPV-SH化合物的细胞成像图片；图2为本专利技术提供的OPV-SH化合物的光毒性和暗毒性的结果图；图3为本专利技术提供的OPV-S-PTX化合物的体外抗肿瘤活性的剂量-效应拟合曲线，其中，图3a显示的是A549细胞的结果，图3b显示的是A549/T细胞的结果，图3c显示的是MCF-7m细胞的结果，图3d显示的是HPF细胞的结果；图4为本专利技术提供的OPV-S-PTX化合物的体内抗肿瘤活性的结果图其中，图4a显示的是小鼠体重的结果，图4b显示的是瘤块大小的结果；图5为本专利技术提供的OPV-S-PTX化合物的合成路线图。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。第一方面，本专利技术提供了一种寡聚苯撑乙烯化合物，其特征在于，该寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(1)-(5)中任意一项所示的结构：其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种寡聚苯撑乙烯化合物，其特征在于，该寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(1)‑(5)中任意一项所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种寡聚苯撑乙烯化合物，其特征在于，该寡聚苯撑乙烯化合物具有如式(1)-(5)中任意一项所示的结构：其中，n为2-10的整数；在式(1)中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立地选自H或胺基保护基团。2.根据权利要求1所述的寡聚苯撑乙烯化合物，其中，n为2-6的整数；优选地，在式(1)中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基和苄氧羰基中的至少一种；更优选地，R1、R2、R3和R4均为H或叔丁氧羰基。3.一种制备结构如式(1)所示的化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(S1)在惰性气氛中，在碱剂的存在下，将通式为X-CnH2n-X的二卤代烷烃分别与结构如式(6)和式(7)所示的化合物反应，以分别得到结构如式(8)和(9)所示的化合物；(S2)分别将结构如式(8)和(9)所示的化合物依次与叠氮化物、三苯基膦和可选的胺基保护剂接触，以分别得到结构如式(10)和(11)所示的化合物；(S3)在惰性气氛中，将结构如式(10)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(12)所示的化合物；(S4)在惰性气氛中，将结构如式(12)所示的化合物与结构如式(11)所示的化合物在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(13)所示的化合物；(S5)在惰性气氛中，将结构如式(13)所示的化合物与三正丁基乙烯基锡在钯(0)催化剂的存在下进行反应，以得到结构如式(14)所示的化合物；(S6)在惰性气氛中，将结构如式(14)所示的化合物与1,4-二碘苯在钯(II)催化剂和膦配体的存在下进行反应，以得到结构如式(1)所示的化合物；其中，n为2-10的整数，优选为2-6的整数；R为H或胺基保护基团，优选为H、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或苄氧羰基，更优选为H或叔丁氧羰基；X为Br、Cl或I。4.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S1)中，所述碱剂为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的至少一种；优选地，在步骤(S1)中，相对于1mol的结构如式(6)或式(7)所示的化合物，所述二卤代烷烃的用量为4-20mol，所述碱剂的用量为1-4mol；优选地，在步骤(S1)中，所述反应的条件包括：温度为30-90℃，优选为70-80℃；时间为4-48h，优选为20-30h。5.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S2)中，相对于1mol的结构如式(8)或式(9)所示的化合物，所述叠氮化物的用量为1-8mol，所述三苯基膦的用量为1-8mol，所述胺基保护剂的用量为0-8mol；优选地，在步骤(S2)中，所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯、三丁基锡叠氮、叠氮化四丁基铵和叠氮四甲基胍中的至少一种；优选地，在步骤(S2)中，所述胺基保护剂为二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰氯和苄氧羰酰氯中的至少一种。6.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S3)中，相对于1mol的结构如式(10)所示的化合物，所述三正丁基乙烯基锡的用量为1-10mol，所述钯(0)催化剂的用量为0.01-0.1mol；优选地，在步骤(S3)中，所述钯(0)催化剂为四(三邻甲苯基膦)钯、双[二叔丁基-(4-二甲基-氨基苯基)磷]钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苯基丙酮)二钯中的至少一种；优选地，在步骤(S3)中，所述反应的条件包括：温度为25-110℃，优选为40-60℃；时间为0.5-12h，优选为0.5-2h。7.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(S4)中，相对于1mol的结构如式(12)所示的化合物，结构如式(11)所示的化合物的用量为1-4mol，所述钯(II)催化剂的用量为0.01-0.1mol，所述膦配体的用量为0.04-0.4mol；优选地，在步骤(S4)中，所述钯(II)催化剂为醋酸钯、1,1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯和双(三环己基膦)二氯化钯中的至少一种；优选地，在步...

【专利技术属性】
技术研发人员：王树，周凌云，刘礼兵，吕凤婷，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11