盐酸达泊西汀的制备方法技术

本发明专利技术属于属于药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法。包括以下步骤：将化合物3和碱溶于有机溶剂中反应，然后加入化合物2，再进行醚化反应，得到化合物4；化合物4在有机溶剂中，经手性还原剂不对称还原得到化合物5；化合物5与MsCl、三乙胺、4‑二甲胺吡啶在有机溶剂中反应，加入二甲胺盐酸盐再反应，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀。本发明专利技术化学纯度和光学纯度高且质量稳定；操作简便，收率高，质量稳定，易于大规模生产，生产周期较短。合成路线如下所示。

The preparation method of duloxetine hydrochloride

The invention belongs to the field of drug preparation technology, in particular relates to a preparation method of hydrochloric acid hydrochloride. Includes the following steps: compound 3 and alkali soluble in organic solvents in the reaction, then adding compound 2, then etherification reaction, get compound 4; 4 compounds in organic solvents, handling of reductant obtained asymmetric reduction of compound 5 and compound 5; MsCl, three, 4 two pyridine methylamine ethylamine in organic solvents the reaction, adding two methylamine hydrochloride reacts with water and then extracted with ethyl acetate after steam to oil, then cooling crystallization filtration, obtained priligy free alkali solid will priligy free alkali solid dissolved in isopropanol, adding hydrogen chloride isopropyl alcohol solution crystallization by hydrochloric acid priligy. The chemical purity and optical purity of the invention are high and the quality is stable; the operation is simple, the yield is high, the quality is stable, and the product is easy to be produced on a large scale, and the production cycle is short. The synthetic route is as follows.

【技术实现步骤摘要】
盐酸达泊西汀的制备方法
本专利技术属于属于药物制备
，具体涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法。
技术介绍
盐酸达泊西汀(Dapoxetinehydrochloride)，化学名称为(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)--1-苯基丙-1-胺盐酸盐，是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，用于治疗男性早泄具有显著的疗效和广阔的市场前景。另外，盐酸达泊西汀具有手性结构，目前文献专利报道合成盐酸达泊西汀的路线可以归纳为两类：一类是利用手性拆分剂进行拆分；另一类是进行不对称合成，相关文献路线如下：采用手性拆分剂进行拆分的如文献盐酸达泊西汀的合成工艺研究；中国药物化学杂志，2011，21(1)，37-39，该文中所述利用3-苯基丙醇与1-氟萘为原料，在NaH存在下成醚，再依次经NBS苄位溴代、二甲胺亲核取代得到达泊西汀混旋体，并经L-(+)-酒石酸拆分得到达泊西汀，最后与氯化氢气体成盐得到盐酸达泊西汀。其反应路线路下：另如专利WO2008035358，CN1821212等也都通过拆分来获得(S)-构型达泊西汀结构。该类路线在合成工艺路线中先得到混悬体达泊西汀，再通过拆分剂将(S)-达泊西汀进行结晶分离。虽然在理论上，(S)-达泊西汀与(R)-达泊西汀各占一半，但在实际操作中(S)-达泊西汀收率远低于50％，另外(R)-达泊西汀只能作为副产物无法得到利用，造成了极大的浪费，增加了生产成本并加大了环境污染。另一类方法就是先采用不对称合成得到分子中的手性结构，再通过后续化学反应得到盐酸达泊西汀。如文献盐酸达泊西汀的合成；合成化学，2010，18(5)，647-649。该文先使3-氯苯丙酮在硼氢化钠、无水氯化亚锡与(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇不对称还原体系下生成(R)-(+)-3-氯苯丙醇，再在NaOH条件下与1-萘酚发生醚化反应生成(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇，再依次与MsCl、二甲胺、氯化氢气体反应生成盐酸达泊西汀，其反应路线如下：该路线第一步不对称还原3-氯苯丙酮时，使用SnCl2毒性较大，手性试剂(S)-(-)-α,α-二苯基脯氨醇价格较贵，反应后必须再经柱层析得到(R)-(+)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，且光学纯度不高，因此，该路线费时费力且很难大规模生产。另如文献ShafiASiddiqui，KumarVSrinivasan.Enantioselectivesynthesisof(S)-dapoxetine[J].Tetrahedron：Asymmetry，2007，18(17)：2099-2103.该文献中Siddiqui等人从肉桂酸甲酯出发，以Sharpless双羟化反应为关键步骤引入手性中心，再经过7步反应得到关键的手性氨基醇中间体，再经过胺基甲基化和取代得到达泊西汀，总收率为17％。合成路线步骤较长、操作复杂、总产率较低。再如文献OliverTorre,VicenteGotor.Lipase-catalyzedresolutionofchiral1,3-aminoalcohols:applicationintheasymmetricsynthesisof(S)-dapoxetine[J].Tetrahedron:Asymmetry,2006,17(5):860-866等，虽然该类方法优点明显，但合成方法尚不成熟，存在路线步骤长、成本昂贵，得到盐酸达泊西汀光学纯度不高等问题。因此，仍需要一种成本较低，产率高且产品的化学纯度和光学纯度高，便于大规模生产操作的新的制备方法，以克服上面存在的几个问题。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种盐酸达泊西汀的制备方法，化学纯度和光学纯度高且质量稳定。操作简便，收率高，质量稳定，易于大规模生产，生产周期较短。本专利技术所述的盐酸达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中反应，然后加入化合物2，再进行醚化反应，得到化合物4；(2)化合物4在有机溶剂中，经手性还原剂不对称还原得到化合物5；(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4-二甲胺吡啶在有机溶剂中反应，加入二甲胺盐酸盐再反应，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1；合成路线如下所示：作为一种优选的技术方案，本专利技术所述的盐酸达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中，降温至0-5℃后反应0.5-5h，然后加入化合物2，再在15-50℃下反应15-40h发生醚化反应，得到化合物4；(2)化合物4在有机溶剂中，在25-80℃下经手性还原剂不对称还原10-20h得到化合物5；(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4-二甲胺吡啶在有机溶剂中，降温至0-5℃，反应4-12h后，加入二甲胺盐酸盐然后在15-40℃下反应25-80h，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1。其中：步骤(1)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺。步骤(1)中所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钙或氢化钠中的一种或多种，优选氢氧化钾或氢氧化钠。步骤(2)中所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃。步骤(2)中所述的手性还原剂为(-)二异松蒎基硼烷或(-)二异松蒎基氯硼烷中的一种或两种，优选(-)二异松蒎基氯硼烷。优选地，步骤(2)为：化合物4在有机溶剂中，在25-80℃下经手性还原剂不对称还原10-20h，加入冰水，搅拌后静置分层，水相用乙酸乙酯萃取，然后使用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，然后浓缩得到得到化合物5。步骤(3)中加入二甲胺盐酸盐然后在25℃下反应40-60h。步骤(3)中加入二甲胺盐酸盐然后在25℃下反应40-60h。MsCl是甲基磺酰氯。优选地，步骤(3)中加入二甲胺盐酸盐然后在15-40℃下反应25-80h，然后加入水中，用NaOH溶液调节pH值为13，用乙酸乙酯萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤后蒸馏至油状物。综上所述，本专利技术具有以下优点：(1)本制备方法将3-氯苯丙酮与1-萘酚直接缩合，引入萘基后分子空间结构发生改变，再进行不对称还原，手性选择性好，得到化合物5即(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇光学纯度高。(2)本制备方法使盐酸达泊西汀产率得到了较大提高，化学纯度和光学纯度高且质量稳定。(3)本制备方法操作简便，收率高，质量稳定，易于大规模生产，生产周期较短。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明。实施例11.3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙酮的制备称取8.351gK2CO3固体于250ml三口烧瓶中，加入70mlN,N-二甲基甲酰胺并鼓吹氮气保持氮气氛，降温至0℃后加入8.002g的1-萘酚，在0℃下保温0.5h，再加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中反应，然后加入化合物2，再进行醚化反应，得到化合物4；(2)化合物4在有机溶剂中，经手性还原剂不对称还原得到化合物5；(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4‑二甲胺吡啶在有机溶剂中反应，加入二甲胺盐酸盐再反应，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1；合成路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中反应，然后加入化合物2，再进行醚化反应，得到化合物4；(2)化合物4在有机溶剂中，经手性还原剂不对称还原得到化合物5；(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4-二甲胺吡啶在有机溶剂中反应，加入二甲胺盐酸盐再反应，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1；合成路线如下所示：2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将化合物3和碱溶于有机溶剂中，降温至0-5℃后反应0.5-5h，然后加入化合物2，再在15-50℃下反应15-40h发生醚化反应，得到化合物4；(2)化合物4在有机溶剂中，在25-80℃下经手性还原剂不对称还原10-20h得到化合物5；(3)化合物5与MsCl、三乙胺、4-二甲胺吡啶在有机溶剂中，降温至0-5℃，反应4-12h后，加入二甲胺盐酸盐然后在15-40℃下反应25-80h，然后加入水中用乙酸乙酯萃取后蒸至油状物，然后降温析晶抽滤，得到达泊西汀游离碱固体，将达泊西汀游离碱固体溶于异丙醇中，再加入氯化氢的异丙醇溶液析晶得到盐酸达泊西汀，即化合物1。3.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗得足，王福生，苏艳华，杨祥龙，张丽萍，李广，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37