一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑甲基‑2‑氧代‑5‑庚炔基磷酸二甲酯的制备方法，属于药物化学的合成领域。利用式(I)化合物3‑丙酰基恶唑烷‑2‑酮为起始原料在碱的作用下，与亲电试剂和亲核试剂分别发生亲电取代、亲核取代反应，得到目标化合物3‑甲基‑2‑氧代‑5‑庚炔基磷酸二甲酯。所述方法只需通过两步合成就可以得到目标产物，所述方法条件易控、后处理简单、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求；反应过程如路线(1)所示：

A preparation method of 3- methyl -2- oxo -5- g Queji two methyl phosphate

The invention discloses a 3 methyl 2 oxygen generation preparation method of 5 g Queji two phosphoric acid methyl ester synthesis, which belongs to the field of pharmaceutical chemistry. The use of type (I) compound 3 propionyl oxazolidine 2 ketone as raw material in the presence of alkali and electrophiles and nucleophiles were electrophilic and nucleophilic substitution reaction, the target compounds are 3 methyl 2 oxo 5 g Queji two phosphoric acid methyl ester. The target product can be obtained only by two steps of synthesis. The method is easy to control, simple to handle, less side reaction and high yield, which meets the requirements of industrial production. The reaction process is shown in route (1):

【技术实现步骤摘要】
一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法
本专利技术属于有机化学领域的药物化学合成，涉及一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法。
技术介绍
心脑血管疾病是一类严重威胁人类健康的疾病，近年来，在世界范围内该类疾病的发病率和死亡率呈明显的上升趋势。贝前列素具有强力抗血小板凝集作用和血管扩张作用，用于慢性动脉闭塞性疾病如雷诺氏病、雷诺氏综合征，慢性脑梗塞及其它慢性动脉闭塞性疾病等。3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯是合成血管扩张药物贝前列素的重要中间体，其结构式为：目前，一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的合成方法是：1)H.Wakitaetal./Tetrahedron55(1999)2449-2474和MASSE,CraigE.；HARBESON,Scott,L等(WO2011/3058A1,2011)公开了一种制备3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法。以丙酸为起始原料，经3步反应得到目标产物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯(Ⅲ)，该合成路线的总收率为40％，不利于工业化的生产。其反应方程式如下：2)由丙酸作为起始原料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑甲基‑2‑氧代‑5‑庚炔基磷酸二甲酯的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：a)在溶剂和碱的作用下，式(I)化合物3‑丙酰基恶唑烷‑2‑酮与亲电试剂在式(I)化合物羰基的α位发生亲电取代反应，得到式(II)化合物3‑(2‑甲基己‑4‑炔酰基)恶唑烷‑2‑酮；b)在溶剂和碱的作用下，式(II)化合物3‑(2‑甲基己‑4‑炔酰基)恶唑烷‑2‑酮与亲核试剂在式(II)化合物侧链的羰基碳上发生亲核取代反应，得到式(III)化合物3‑甲基‑2‑氧代‑5‑庚炔基磷酸二甲酯；反应过程如路线(1)所示：

【技术特征摘要】
1.一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：a)在溶剂和碱的作用下，式(I)化合物3-丙酰基恶唑烷-2-酮与亲电试剂在式(I)化合物羰基的α位发生亲电取代反应，得到式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮；b)在溶剂和碱的作用下，式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮与亲核试剂在式(II)化合物侧链的羰基碳上发生亲核取代反应，得到式(III)化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯；反应过程如路线(1)所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述亲电试剂为1-碘-2-丁炔、1-溴-2-丁炔。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述反应的温度为-78℃～-30℃；所述反应的时间为4-6小时。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述式(I)化合物与亲电试剂及碱的摩尔比为1:1.3-1.5：1.2-1.5。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述亲电取...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗宇，许程桃，占莉，王思洋，罗恬，周朴，康立涛，李倩，
申请(专利权)人：华东师范大学，上海北卡医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31