药物涂层制造技术

本发明专利技术涉及药物涂层。本发明专利技术的目的在于提供一种在将药物涂布于医疗器械并送达至体内时、毒性低且狭窄抑制率高的药物涂层及使用了该药物涂层的医疗器械，所述药物涂层是在基材表面具有包含水不溶性药物的结晶的复数个长条体的形态分型的药物涂层，所述复数个长条体各自独立，且具有长轴，所述长条体的长轴大体为直线状，且相对于所述长条体的长轴相交的基材平面形成规定范围的角度。

Drug coating

The present invention relates to pharmaceutical coatings. The aim of the invention is to provide a medical drug coated in the drug coated on medical equipment and delivered to the body, low toxicity and high inhibition rate and stenosis of the drug used, the drug coating is a type of drug coating forms containing water insoluble crystalline drug complex a body on the surface of the substrate, a plurality of strip body independently, and has a long axis, the long axis of the strip body is generally straight, and with respect to the substrate plane intersects the long axis of the strip body formed in the scope of the provisions of the angle.

【技术实现步骤摘要】
药物涂层本申请是申请日为2014年04月01日、专利技术名称为“药物涂层”的中国专利技术专利申请No.201480019840.0(国际申请号为PCT/JP2014/059665)的分案申请。
本专利技术涉及一种水不溶性药物的药物涂层，涉及一种呈现出水不溶性药物的特定结晶形态分型(morphologicalform)的药物涂层。
技术介绍
近年来，积极地进行了将药物涂布于球囊导管的药物洗脱球囊(DrugElutingBalloon；DEB)的开发，有报告称其在再狭窄的治疗及预防方面有效。球囊涂布有包含药物及添加剂的涂层，在将血管扩张时，将球囊压靠于血管壁，使药物送达靶组织。近年来，逐渐发现涂布于球囊表面的药物的形态分型(morphologicalform)对病变患部中来自球囊表面的药物的释放性、组织转移性具有影响，认为对药物的晶型或非晶质(无定形(amorphous))的控制是重要的。专利文献1及2公开了采用利用溶剂蒸汽的退火(annealing)使涂布于球囊表面的药物的形态分型从非晶质(无定形)变化为晶形的方法。此外，专利文献2中记载了通过退火而得到的紫杉醇的晶形具有扇状及棒状或针状的形态，并记载了与扇状相比，棒状晶形的情况下药物的靶组织内浓度更高。另外，专利文献3中记载了结晶水合形态的紫杉醇的涂料，记述了与非水合形态及非晶质相比，为结晶水合形态时，药物在病变患部的释放性及组织转移性更理想。如上所述，虽然记述了含有结晶型紫杉醇的药物洗脱球囊显示出了良好的药物组织转移性，但并未提及结晶的详细形态分型和血管内狭窄抑制效果。另一方面，含有结晶型紫杉醇的药物洗脱球囊存在根据情况而对靶组织显示出强毒性的担忧。因此，在近年来的药物洗脱球囊的开发中，要求开发出兼具药效(血管内狭窄抑制效果)高且毒性低这两种性能的药物洗脱球囊。在专利文献1～3中，完全没有提及毒性，另外，迄今仍未探明用于获得狭窄抑制效果高、且毒性低的性能的药物结晶形态分型。综上所述，就现有技术中的具有涂布层的药物洗脱球囊而言，在治疗血管内狭窄部时，毒性少、狭窄抑制率高的效果不能说是充分的，期望毒性更低、狭窄抑制效果更高的医疗器具。专利文献1：WO2010/124098号公报专利文献2：日本特表2012-533338号公报专利文献3：日本特表2012-514510号公报
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有水不溶性药物的形态分型(morphologicalform)的药物涂层及使用了该药物涂层的医疗器械，所述药物涂层在将药物涂布于医疗器械并送达至体内时，在病变患部的血管内狭窄抑制效果高。本申请的专利技术人为解决上述课题而进行了锐意研究，结果发现，具有水不溶性药物的特定结晶形态分型的药物涂层是在病变患部的血管内狭窄抑制效果高的药物涂层。即，本专利技术提供以下技术方案。(1)一种药物涂层，其是在基材表面具有包含水不溶性药物的结晶的复数个长条体的形态分型的药物涂层，所述复数个长条体各自独立，且具有长轴，所述药物涂层的特征在于，所述长条体的长轴大体为直线状，且相对于所述长条体的长轴相交的基材平面形成规定范围的角度、优选形成45度～135度的范围的角度。(2)如(1)所述的药物涂层，其中，所述长条体的至少顶端附近是中空的。(3)如(1)或(2)所述的药物涂层，其中，所述长条体的与所述长轴垂直的面的截面形状为多边形。(4)一种药物涂层，其是在基材表面无规地层叠有水不溶性药物的结晶中的扁平且细长的毛发状结晶的药物涂层，所述药物涂层的特征在于，所述结晶的长轴存在一部分弯曲成曲线状的部分，在同一晶面不混杂其它形状的结晶。(5)如(4)所述的药物涂层，其中，所述水不溶性药物的结晶的表面进一步被非晶质(无定形)膜覆盖。(6)一种药物涂层，其是含有水不溶性药物的结晶形态分型的药物涂层，所述药物涂层含有水不溶性药物的结晶粒子及由赋形剂形成的赋形剂粒子，所述水不溶性药物的结晶粒子规则性地配置于基材表面，所述赋形剂粒子不规则地配置于所述结晶粒子之间，所述药物涂层中，所述赋形剂的分子量小于水不溶性药物的分子量，所述赋形剂粒子在所述基材的每规定面积中所占的比例小于所述结晶粒子所占的比例，所述赋形剂粒子不形成基体。(7)如(1)～(6)中任一项所述的药物涂层，其中，所述水不溶性药物为雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛或依维莫司。(8)一种医疗器械，在所述医疗器械的表面，具备(1)～(7)中任一项所述的药物涂层，所述医疗器械在体内送达时为缩径送达，在局部扩径从而从所述药物涂层释放药物。(9)一种药物送达方法，包括以下步骤：将上述(8)所述的医疗器械送达至管腔内的步骤；将所述医疗器械具备的可扩张部分沿径向扩张的步骤；和使所述可扩张部分具有的药物涂层在所述管腔内发挥作用的步骤。根据本专利技术，可以提供一种在病变患部的血管内狭窄抑制效果高、及/或毒性低的用于药物洗脱性医疗器械的药物涂层。附图说明图1是表示实施例1中制作的药物涂层的表面的扫描电子显微镜(以下有时称为SEM)图像的图。图1A是在实施例1中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM图像。图1B是在实施例1中制作的其它部分的基材表面观察到的结晶的1000倍SEM图像。图1C是在实施例1中制作的其它部分的基材表面观察到的结晶的400倍SEM图像。图1D是在实施例1中制作的药物涂层的与基材表面垂直的截面观察到的结晶的4000倍SEM图像。图2是表示在实施例2中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM图像的图。图3A是表示在实施例3中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM图像的图。图3B是在实施例3中制作的药物涂层的与基材表面垂直的截面观察到的结晶的4000倍SEM图像。图4是表示在实施例4中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM图像的图。图5是表示在实施例5中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM图像的图。图6A是表示在实施例6中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM图像的图。图6B是表示在实施例6中制作的药物涂层的其它部分的基材表面观察到的结晶的400倍SEM图像的图。图7是表示在比较例1的INVAtecJAPAN公司的市售药物洗脱球囊(IN.PACT)的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM图像的图。图8是表示对猪冠状动脉的血管内狭窄的抑制效果的血管内狭窄率(％)的图表。具体实施方式本专利技术是基于下述发现而完成的：在将药物涂布于医疗器械并送达至体内时、在病变患部的毒性低且狭窄抑制效果高的药物涂层具有水不溶性药物的特定结晶形态。优选地，可举出以下结晶形态。(1)包含中空长条体结晶形态分型的层具有含有中空长条体结晶的形态分型的层，是复数个包含水不溶性药物的结晶的具有长轴的长条体以刷状存在于基材表面的药物涂层。复数个长条体在基材表面上呈圆周状地配置为刷状。上述长条体各自独立地存在，具有一定长度，其长度部分的一端(基端)固定于基材表面。上述长条体不与相邻的长条体形成复合结构，没有连接。上述结晶的长轴大体为直线状。上述长条体相对于其长轴相交的基材平面形成规定的角度。所谓规定的角度，是指45度～135度的范围。优选地，可举出70度～110度的范围作为规定的角度；较优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物涂层，其是在基材表面具有包含水不溶性药物的结晶的复数个长条体的形态分型的药物涂层，所述复数个长条体各自独立，且具有长轴，所述药物涂层的特征在于，所述长条体的长轴大体为直线状，且相对于所述长条体的长轴相交的基材平面形成规定范围的角度，其中，所述长条体的与所述长轴垂直的面的截面形状为多边形，并且，所述长条体不与相邻的长条体形成复合，没有连接。

【技术特征摘要】
2013.04.01 JP 2013-0764341.一种药物涂层，其是在基材表面具有包含水不溶性药物的结晶的复数个长条体的形态分型的药物涂层，所述复数个长条体各自独立，且具有长轴，所述药物涂层的特征在于，所述长条体的长轴大体为直线状，且相对于所述长条体的长轴相交的基材平面形成规定范围的角度，其中，所述长条体的与所述长轴垂直的面的截面形状为多边形，并且，所述长条体不与相邻的长条体形成复合，没有连接。2.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：山下惠子，后藤博，野泽滋典，森本克己，粕川博明，
申请(专利权)人：泰尔茂株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP