一种大环内酯衍生物及其在药物中的应用制造技术

涉及一种大环内酯衍生物及其在药物中的应用，具体涉及通式I‑XII化合物、其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及包含该化合物的药物组合物的制备及其作为抗结核、抗寄生虫药物的用途。本发明专利技术提供的大环内酯类衍生物具有被开发为低毒高效的抗结核、抗寄生虫药物的潜力。

A macrolide derivative and its application in medicine

Relates to a macrolide derivatives and its application in medicine, in particular to the formula I XII compounds, their tautomers, stereoisomers, racemate and enantiomers of non equivalent mixtures, geometric isomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, and a pharmaceutical composition comprising the compound preparation and their use as anti tuberculosis and anti parasitic drugs. The macrolide derivatives provided by this invention have the potential to be developed as a low toxicity and highly effective anti tuberculosis and anti parasitic drug.

【技术实现步骤摘要】
一种大环内酯衍生物及其在药物中的应用
本专利技术涉及一种大环内酯类衍生物制备方法及其应用，并具体涉及大环内酯类衍生物及其药物组合物作为药物，尤其是作为抗结核、抗寄生虫病药物的用途。
技术介绍
由结核杆菌引起的感染性疾病是临床最常见的疾病之一，因此抗结核杆菌药物也就成为临床应用最广泛的药物之一。然而，随着细菌耐药性的日趋严重，耐药菌株特别是多耐药菌株不断出现，以及免疫缺陷病人的增加，结核杆菌感染率持续上升。因此，研发新的抗结核药物成为临床上十分迫切的重要课题。狭义的热带病即指寄生虫病，是寄生虫侵入人体而引起的疾病。疟疾(malaria)是由疟原虫所致的虫媒传染病。疟疾现流行于100多个国家和地区，据世界卫生组织(WHO)报道，在2015年有2.12亿的新病例发生，42.9万人死于该病。特别是在非洲、东南亚和中、南美洲的一些国家，恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)导致死亡率极高，目前基于青蒿素的一线抗疟药物均出现了耐药性。利什曼原虫病是由利什曼属的各种原虫所致人兽共患的一种以慢性经过为主的寄生虫疾病。寄生于内脏巨噬细胞内引起内脏病变的称为内脏利什曼原虫病(Viscer本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I和式II结构的大环内酯类衍生物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于化合物具有如下结构:

【技术特征摘要】
1.一种式I和式II结构的大环内酯类衍生物,其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物,其特征在于化合物具有如下结构:,其中T1,T2,T3,T4各自独立的为N或CR1,且至多有三个可以为N;Y为O、NR6或S;m为0-15;n为0-15;“”表示单键或不存在,a,b或c,d间可以形成;R2,R3或R3,R4同时为OH时,相邻碳间可以形成;R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8的定义如下所示:各R1,R2,R3,R4可以相同或不同,各自独立的为氢,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,羧基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)O-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)O-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)N(R9)-,稠合杂双环基-C(=O)N(R9)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)O-,螺杂双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)O-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)N(R9)-,螺杂双环基-C(=O)N(R9)-,R10R9N-,-C(=O)NR9R10,-OC(=O)NR9R10,-OC(=O)OR9,-N(R9)C(=O)NR9R10,-N(R9)C(=O)OR10,-N(R9)C(=O)-R10,R9R10N-S(=O)t-,R9S(=O)t-,R9S(=O)tN(R10)-,R10R9N-烷基,R9S(=O)t-烷基,R9R10N-C(=O)-烷基,R10R9N-烷氧基,R9S(=O)t-烷氧基,R9R10N-C(=O)-烷氧基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR11,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R9)-,-OC(=O)N(R9)-,-OC(=O)-,-N(R9)C(=O)N(R9)-,-(R9)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R9)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;各R5,R6可以相同或不同,各自独立的为氢,烷基,卤代烷基,烷基酰基,羟基烷酰基,卤代烷酰基,环烷基,环烷基酰基,烯基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷酰基,芳基,芳酰基,杂芳基,杂芳酰基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基酰基,杂环基烷酰基,叠氮基烷基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,-C(=O)NR9R10,R9R10N-S(=O)t-,R9S(=O)t-,R10R9N-烷基,R9S(=O)t-烷基,R9R10N-C(=O)-烷基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR11,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R9)-,-OC(=O)N(R9)-,-OC(=O)-,-N(R9)C(=O)N(R9)-,-(R9)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R9)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中的芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,杂芳基,碳环基,杂环基的取代基取代;各R7,R8可以相同或不同,各自独立的为氢,烷基,卤代烷基,环烷基,烯基,炔基,芳基;R11可以相同或不同,各自独立的为氢,R9R10NC(=O)-,R9OC(=O)-,R9C(=O)-,R9R10NS(=O)-,R9OS(=O)-,R9S(=O)-,R9R10NS(=O)2-,R9OS(=O)2-,R10S(=O)2-,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基;各R9和R10独立的为氢,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或环烷基;当R9和R10连在同一个氮原子上,R9,R10和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环,稠合双环或螺双环;上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子;上述R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11基团可任被氘,卤素,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基（如甲基、乙基、丙基）,烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）,烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-N3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C=O),氧代(=O),硫代(=S),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。2.根据权利要求1所述化合物,其为通式III-XII所示的化合物,或通式III-XII所示化合物的立体异构体几何异构体、互变异构体、氮氧化物、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物:,其中Y为O,NR6或S;m为0-5;n为0-5;“”表示单键或不存在,a,b或c,d间可以形成;R2,R3或R3,R4同时为OH时,相邻碳间可以形成;R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8的定义如下所示:各R1,R2,R3,R4可以相同或不同,各自独立的为H,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,羧基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,C6-C10芳基,C6-C10芳氧基,C6-C10芳酰基,C6-C10芳氨基,C6-C10芳基C1-C6烷氧基,C6-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷氧基,C4-C12杂环基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,R10R9N-,-C(=O)NR9R10,-OC(=O)NR9R10,-OC(=O)OR9,-N(R9)C(=O)NR9R10,-N(R9)C(=O)OR10,-N(R9)C(=O)-R10,R9R10N-S(=O)t-,R9S(=O)t-,R9S(=O)tN(R10)-,R10R9N-C1-C6烷基,R9S(=O)t-C1-C6烷基,R9R10N-C(=O)-C1-C6烷基,R10R9N-C1-C6烷氧基,R9S(=O)t-C1-C6烷氧基,R9R10N-C(=O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR11,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R9)-,-OC(=O)N(R9)-,-OC(=O)-,-N(R9)C(=O)N(R9)-,-(R9)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R9)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C1环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;各R5,R6各自独立的为H,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷基酰基,C1-C20羟基烷酰基,C1-C20卤代烷酰基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8烯基烷酰基,C2-C8炔基,C2-C8炔基烷酰基,C6-C10芳基,C6-C10芳酰基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳酰基,C4-C12杂环基烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C5-C12稠合双环基,C5-C12稠合杂双环基,-C(=O)NR9R10,R9R10N-S(=O)t-,R9S(=O)t-,R10R9N-C1-C6烷基,R9S(=O)t-C1-C6烷基,R9R10N-C(=O)-C1-C6烷基,C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR11,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R9)-,-OC(=O)N(R9)-,-OC(=O)-,-(R9)N-S(=O...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵长伦，张雪晴，王超杰，魏美燕，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东,37