一种磁靶向纳米INH/HBPE‑DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于结核病治疗用药物磁靶向纳米异烟肼(INH)/功能化超支化聚酯(HBPE‑DDSA)/四氧化三铁(INH/HBPE‑DDSA/Fe3O4)复合载药微球的制备方法，属于医药技术领域，涉及一种纳米复合材料。所述的纳米INH/HBPE‑DDSA/Fe3O4载药微球的制备方法是：采用过程强化的方法，在抽真空和超声波辐射条件下，在制备纳米Fe3O4的同时加入INH和HBPE‑DDSA，一步制备纳米INH/HBPE‑DDSA/Fe3O4载药微球。其特征在于使用一步法，且引入真空和超声波辐射强化反应过程。本发明专利技术的优点在于过程简单、可控；制备的纳米INH/HBPE‑DDSA/Fe3O4载药微球具有粒径小、分散均匀、载药量高等特点；另外，其具有超顺磁性、良好的生物相容性以及控缓释性能，可应用于结核病治疗过程的药物靶向治疗。

A preparation method of magnetic targeting nano INH/HBPE DDSA/Fe3O4 composite microspheres

The invention relates to a magnetic treatment with drugs targeting nano isoniazid for tuberculosis (INH) / hyperbranched polyester (HBPE DDSA) / Fe3O4 (INH/HBPE DDSA/Fe3O4) method for preparation of composite microspheres, which belongs to the technical field of medicine, and relates to a nano composite material. Preparation method of the drug loaded nano INH/HBPE DDSA/Fe3O4 microspheres is: using the method of process intensification in vacuum and ultrasonic radiation conditions, adding INH and HBPE DDSA in preparation of Fe3O4 at the same time, a step of preparation of nano INH/HBPE DDSA/Fe3O4 microspheres. It is characterized by the use of one step method and the introduction of vacuum and ultrasonic radiation to enhance the reaction process. The invention has the advantages of simple process, controllable; preparation of nano INH/HBPE DDSA/Fe3O4 microspheres with small particle size, uniform dispersion, high drug loading characteristics; in addition, its compatibility and controlled release performance of super paramagnetic, good biological, can be used in the treatment of tuberculosis in the process of drug targeting.

【技术实现步骤摘要】
一种磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法
本专利技术涉及一种用于肺结核病治疗用异烟肼复合载药微球的制备方法，尤其涉及一种磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法，属于医药用药物载体

技术介绍
磁性纳米材料是指具有纳米量级的超微粒构成的固体物质，运用于生物医学领域的磁性纳米材料被称为磁性纳米生物材料。磁性纳米生物材料可在外加磁场作用下将药物定向输送至病灶组织，实现药物在病灶区靶向释放的目的。磁性纳米生物材料因其具有磁靶向性、控缓释性、生物相容性和热磁效应等优点，被广泛用于制造可靶向输送医疗药物的磁性复合微球中，而成为当前医药材料研究的重点方向。HBPE因具有官能团密集性高、粘度低和功能化改性性能好等优点成为医用缓释载体材料中研究和应用最广泛的一类。专利CN103172869A公开了一种以HBPE为内核的单分子多壁聚合物。该聚合物在血液中的循环时间长、毒副作用小、生物可降解，且同时包载钆和顺铂，实现了诊疗一体化。专利CN101474411A公开了一种新型两亲性HBPE为载体的抗肿瘤前药，并通过调节聚合度和化学组成，来调节体内降解速度，实现对药物的释放速度和调控作用。中国专利CN103169977A将聚乙二醇单甲醚连接在改性的端羟基HBPE表面进行功能化修饰，使得纳米药物载体可以逃离网状内皮系统的吞噬，延长了抗癌制剂在人体内的循环时间，提高药物的作用疗效。异烟肼(INH)是目前结核病治疗过程中最重要的抗菌药之一，具有抗菌作用力强、选择性高、半衰期短、疗效好、价廉等优点。传统INH用药方式往往需要长期的频繁进药，这种进药方式容易导致药物对人体产生的一系列毒副作用，以及病菌对药物出现一定的耐药性等现象。磁性引导的靶向治疗可通过外加磁场的作用，将磁性载药微球导向特定的区域，并在此区域定向释药，以达到药物在病灶区靶向释放的目的，解决了异烟肼在使用过程出现的不良反应的问题。所以将INH负载在合适材料中开发具有主动靶向、长循环作用并可携带药性优良的抗菌药(INH)的纳米磁性复合微球，在结核病治疗方面具有重要意义。专利CN104146962A公开了一种以壳聚糖为载体制备的复合微球，微球具有超顺磁性、粒径小和生物相容性等优点，在一定程度上解决了异烟肼使用过程的不良反应。目前，采用功能化HBPE为载体制备INH磁性复合载药微球的报道很少。中国专利CN1044990791A公开了一种磁性纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法，其采用两步法先制备磁性纳米Fe3O4，然后再加入载体和药物制备纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合微球。在这个过程中，纳米Fe3O4存在二次分散的问题，会导致功能化的HBPE和INH在微球中分散不均匀难题、微球载药量低和控缓释性能差等缺陷。文章(ZhaoCL,HanQR,QinH,etal.Biocompatiblehyperbranchedpolyestermagneticnanocarrierforstimuli-responsivedrugrelease.JournalofBiomaterialsScience,2017，DOI:10.1080/09205063.2017.1289630)也报到了两步法制备的纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O的制备，其控缓释性能需要进一步提高。
技术实现思路
专利技术目的针对上述技术问题，本专利技术的目的在于克服当前异烟肼缓释微球的制备工艺复杂、微球组分分散不均匀、载药量低、控缓释效果差等不足，提供一种工艺简单的过程强化的一步制备异烟肼复合微球的制备方法，通过该方法制备的磁靶向异烟肼复合载药微球具有粒径分布窄、组分分散均匀、载药量高，缓释性能好等优点。技术方案为了达到上述专利技术目的，本专利技术采用过程强化的方法，在抽真空和超声波辐射条件下，在制备纳米Fe3O4的同时加入INH和HBPE-DDSA，一步制备纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4载药微球，本专利技术所采用的技术方案如下：一种磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法，首先在超声和真空条件下，将INH、INH/HBPE-DDSA、含Fe3+的化合物和含有Fe2+的化合物混合，然后再在真空和超声条件下加入碱溶液反应，结束后分离，洗涤，即得所述磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球。更具体的制备方法，包括以下步骤：A、超声和真空分散过程：将INH溶解中超纯水中，HBPE-DDSA溶解于乙醇中，两种溶液混合，再加入适量含有Fe3+的化合物和含有Fe2+的化合物，在超声和真空状态下搅拌混合均匀；B、超声和真空状态下的反应过程：加热至一定温度，在真空和超声条件下加入碱溶液，反应一段时间，制备得到纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4载药微球；C、分离和洗涤过程：上述溶液充分反应后磁分离、分别水洗和乙醇洗3遍，冷冻干燥，即可得到所述的磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球。步骤A中所述含有Fe3+的化合物为Fe2(SO4)3、FeCl3、Fe(NO3)3、NH4Fe(SO4)2中的一种或几种；所述含有Fe2+的化合物为FeCl2、FeSO4、Fe(NO3)2、(NH4)2Fe(SO4)2中的一种或几种；所述Fe3+和Fe2+的摩尔比为2:1～3:2。步骤A所述INH溶液的浓度为5mg/mL～50mg/mL；HBPE-DDSA的浓度为0.5mg/mL～6mg/mL。步骤A中超声波频率为20～80kHz，超声时间为20～100min，真空度为-0.01～-0.1MPa。步骤B所述碱溶液为NaOH或NH3·H2O；超声波频率为20～80kHz，超声时间为20～100min；真空度为-0.01～-0.1Mpa；反应温度为20℃～100℃，反应时间20min～120min。步骤C所述冷冻干燥温度为-50℃～-10℃，冷冻时间为0.5h～6h。本专利技术还公开了上述制备方法所制得的磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球，该磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球的粒径为10nm～200nm。本专利技术所制得的磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球能够用于治疗肺结核。技术效果相对于现有技术，本专利技术具有以下技术优势：1、采用过程强化的一步法制备磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合微球，本专利技术在制备过程中引入真空和超声辐射条件，有助于INH和Fe3O4在微球中均匀分散。过程简单、可控、成本低，可广泛应用于缓释微球的制备；2、制备得到的磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合微球粒径小、各组分分散性好、载药量高、磁性能较好、控缓释性能优异。附图说明图1为实施例1中制备的Fe3O4和S-1样品INH/HBPE-DDSA/Fe3O4纳米复合微球的XRD图，其中：(a)是Fe3O4，(b)是INH/HBPE-DDSA/Fe3O4纳米复合微球；图2为实施例1中S-1样品的INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合微球在不同pH值下的体外缓释实验图；图3为实施例2中制备的INH/HB本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磁靶向纳米INH/HBPE‑DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法，其特征在于，首先在超声和真空条件下，将INH、INH/HBPE‑DDSA、含Fe

【技术特征摘要】
1.一种磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法，其特征在于，首先在超声和真空条件下，将INH、INH/HBPE-DDSA、含Fe3+的化合物和含有Fe2+的化合物混合，然后再在真空和超声条件下加入碱溶液反应，结束后分离，洗涤，即得所述磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球。2.根据权利要求1所述的磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、超声和真空分散过程：将INH溶解中超纯水中，HBPE-DDSA溶解于乙醇中，两种溶液混合，再加入适量含有Fe3+的化合物和含有Fe2+的化合物，在超声和真空状态下搅拌混合均匀；B、超声和真空状态下的反应过程：加热至一定温度，在真空和超声条件下加入碱溶液，反应一段时间，制备得到纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4载药微球；C、分离和洗涤过程：上述溶液充分反应后磁分离、分别水洗和乙醇洗3遍，冷冻干燥，即可得到所述的磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球。3.根据权利要求2所述的磁靶向纳米INH/HBPE-DDSA/Fe3O4复合载药微球的制备方法，其特征在于，步骤A中所述含有Fe3+的化合物为Fe2(SO4)3、FeCl3、Fe(NO3)3、NH4Fe(SO4)2中的一种或几种；所述含有Fe2+的化合物为FeCl2、FeSO4、Fe(NO3)2、(NH4)2Fe(SO4)2中的一种或几种；所述Fe3+和Fe2+的摩尔比为2:1～3:2。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：马振叶，陆婷婷，赵迟丽，张侠，韩巧荣，苏复，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32