一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其包括片芯和外层；所述片芯包含乙酰水杨酸，所述片芯有两层包衣层，所述两层包衣层分别为在内的胃溶包衣层和在外的肠溶包衣层；所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，且含有KG1000和/或KG802微晶纤维素。本发明专利技术可以达到具有氯吡格雷或其药用盐的外层在胃部迅速释放，具有乙酰水杨酸的片芯可以在肠道释放的特性。本发明专利技术具有制剂生产工艺步骤少，而且压片工艺参数范围较大，工艺易于控制、生产效率高，长期存放降解杂质少、稳定性更好，临床使用的安全性更好的优势。

An oral solid preparation containing clopidogrel and preparation method thereof

The invention relates to an oral solid preparation containing clopidogrel, which comprises a tablet core and the outer layer; the tablet core contains acetylsalicylic acid, the tablet core has two layers of coating layer, the two layer coating layer respectively, gastric soluble coating and the enteric coating layer; the outer layer contains clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and contains KG1000 and / or KG802 microcrystalline cellulose. The present invention is capable of rapidly releasing the outer layer of clopidogrel or its medicinal salt in the stomach and releasing the core of the tablet with salicylic acid in the intestine. The present invention has less preparation steps of the production process, and pressing parameters range, easy process control, high production efficiency, long storage degradation less impurities, better stability, better safety for clinical use of the advantage.

【技术实现步骤摘要】
一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种固体制剂及其制备方法，其含有乙酰水杨酸或其药用盐和氯吡格雷或其药用盐，属于医药

技术介绍
心血管疾病是导致人类死亡的主要病因。我国心血管疾病从1990年起持续为居民首位死亡原因。2008年《中国卫生事业发展情况统计公报》显示，心血管疾病导致的死亡人数已占全国总死亡人数的40.27%，尤其35至54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。因此控制心血管疾病蔓延成为我国21世纪提高人民健康水平的重中之重。血栓栓塞性疾病在临床上甚为多见，动脉粥样硬化是老年和中年人的常见病和多发病，是形成心脏和脑缺血病症的主要原因，降低血脂含量，促进纤溶、抗凝和抑制血小板聚集，是抗动脉粥样硬化的关键。目前市场上常用的抗血小板药物有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板聚集作用机理不同，阿司匹林通过抑制血小板代谢过程中的环氧化酶起到抗血小板的作用，氯吡格雷能选择性及特异性干扰ADP介导的血小板的活化。研究证实，阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强了阿司匹林对胶原诱导血小板聚集的作用效果，二者联合使用具有协同作用，所产生的抗血小板效果比其中任何一种单独使用时都要强。并且组合使用不会由于放血时间延长而增大出血的可能性，毒性很低。目前，硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片在欧洲、日本等发达国家都已经广泛使用，在临床上取得明显的效果。如专利CN201410784391.0提到的一种稳定的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片及其制备方法，该方法是将氯吡格雷和阿司匹林分别制粒后压成双层片，里面的两种活性成分都是在胃部就开始释放，而阿司匹林在胃部释放会对胃造成伤害，长期使用还会诱发胃出血（如US4601895）。针对以上的不足专利申请号为201480042849.3提供一种包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物固体制剂，该专利是将含有乙酰水杨酸或其药用盐的片芯经过三层包衣，抗酸层（即肠溶包衣层）中的滑石粉含量需要高达肠溶高分子材料干燥体重量50%以上才能拥有有效的抗酸、抗压能力。该固体制剂的片芯采用三层包衣层制造工艺复杂，并且该固体制剂肠溶包衣层中滑石粉的量至少为肠溶高分子材料干燥体重量的40%。通常，当滑石粉比例超过40%时包衣喷枪枪头喷液孔堵塞的风险很高。申请人在研究中发现外层的氯吡格雷部分在压片环节存在随着压片时间延长，粘冲的现象越来越严重的问题。一旦出现粘冲常常会导致片重下降，固体制剂装量和外观不合格。氯吡格雷的固体制剂压片步骤粘冲问题已有文献资料记载，文献资料显示氯吡格雷具有较强的静电，容易吸附在冲头上，造成粘冲。氯吡格雷与常用的用量少、润滑效果较好的润滑剂（如硬脂酸镁）的相容性较差（硬脂酸镁会导致氯吡格雷降解），故只能选择润滑效果相对弱但相容性好的其他润滑剂（如氢化蓖麻油）。润滑剂对氯吡格雷溶出度影响较大，用量多溶出度下降明显，因此为了降低对溶出度的影响，润滑剂的加入量应尽量减少，而润滑剂的不足往往导致粘冲。
技术实现思路
针对含有乙酰水杨酸和氯吡格雷的口服固体制剂的现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种含有乙酰水杨酸和氯吡格雷的复方口服固体制剂及其制备方法。本专利技术的固体制剂包括片芯和外层；所述片芯包含乙酰水杨酸或其药用盐，所述片芯有两层包衣层，所述两层包衣层分别为在内的胃溶包衣层和在外的肠溶包衣层；所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，且含有KG1000和/或KG802微晶纤维素；所述肠溶包衣层含有滑石粉，且含量为肠溶高分子材料干燥体重量的15%～40%。为了解决现有技术中的问题，申请人在包芯片外层的氯吡格雷层中使用了KG1000或KG802微晶纤维素。这两种微晶纤维素是市售微晶纤维素产品中成型性非常好的材料，通常情况被用作填充剂。在较低的压力下，用含有一定比例KG1000/KG802微晶纤维素的配方制备的制剂硬度高、表面光滑，不易粘冲，肠溶包衣层不会被压裂。在较高的压力下，除了易于成型，表面光滑，不易粘冲，也不会导致肠溶包衣层被压裂。这两种微晶纤维素与其他微晶纤维素不同，拥有较长的纤维状的微观结构，其他微晶纤维素往往是纺锤状、球状、不规则形状。在压片过程中由于，拥有纤维状结构的KG1000/KG802微晶纤维素分散在含有氯吡格雷药物的颗粒和颗粒，颗粒和肠溶片之间，具有相互交叉缠绕特性，因此易于成型，而且由于这种交错缠绕形成了类似弹簧状的结构，缓冲了压缩成型力，使肠溶膜受到了保护，防止膜被压破。另外，由于KG1000/KG802微晶纤维素易于成型，成型后的固体制剂表面光滑，较低的推片力就可以将固体制剂推出冲模，因此不会导致由于受到较大的推片力的作用而片面细微的受损，脱落的粉末粘附在冲头上，随压片时间的延长出现粘冲越来越显著的现象。在片芯的肠溶包衣层中加入了滑石粉，滑石粉是常用的抗黏剂，但当滑石粉比例超过肠溶高分子材料干燥体重量40%时，包衣喷枪枪头喷液孔堵塞的风险很高。本专利技术的肠溶包衣层滑石粉的量为肠溶高分子材料干燥体重量的15%-40%。本专利技术的固体制剂被口服后，外层的氯吡格雷或其药用盐在胃内被迅速释放出来，含有乙酰水杨酸或其药用盐的片芯部分由于受到肠溶衣膜的保护至少在两小时内几乎不释放药物，随着胃的排空，片芯到达肠道，由于受到肠道pH的影响，肠溶衣膜破裂，乙酰水杨酸或其药用盐被快速完全释放。所述的固体制剂中乙酰水杨酸或其药用盐和氯吡格雷和其药用盐，乙酰水杨酸或其盐优选地为乙酰水杨酸，氯吡格雷和其药用盐优选地为硫酸氢氯吡格雷，所述的固体制剂中，含乙酰水杨酸的重量为氯吡格雷的1至4倍。所述片芯包含有乙酰水杨或其药用盐，以及填充剂微晶纤维素、崩解剂部分预胶化淀粉、助流剂无水胶态二氧化硅、润滑剂硬脂酸等药学上可接受的辅料。为了确保包芯片成型后的大小易于吞服，片芯的重量优选地为乙酰水杨酸或其盐的1.2-1.5倍。本专利技术所述的“片芯的胃溶包衣层”是指直接包覆在片芯上可以在胃部溶解的一层，其功能是可避免乙酰水杨酸或其药用盐与肠溶衣膜直接接触。胃溶包衣层由成膜剂（如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇等）、增塑剂（枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、丙二醇、甘油等）等组成，可以包括成膜剂和增塑剂中的一种或多种，优选的成膜材料为羟丙甲基纤维素和或聚乙烯醇。为了确保包芯片成型后的大小易于吞服，本专利技术的片芯胃溶包衣层的重量为片芯重量的2%-8%，优选范围为3%-6%。“片芯的肠溶包衣层”是指包含至少一种能抗胃酸的聚合物的层。该类聚合物仅在pH值高于5.5的介质中才会溶解，既表面覆盖这此类化合物的乙酰水杨酸或其药用盐层在胃液中至少两小时不会释放，而是去到肠道后才开始释放。肠溶包衣层抗酸聚合物是甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯、乙酯或丁酯的共聚物，商品名为Eudragit®，是由Evonikindustries公司生产，水分散体形式为L30D-55，干燥体形式为L100-55。实际应用中更优选EudragitL30D-55，其配液方便、快速，更容易喷洒到芯片中，然后干燥。此外肠溶包衣层，还应包含有增塑剂（如柠檬酸三乙酯等）和抗粘剂滑石粉。为了确保肠溶包衣膜有一定的抵御压缩的能力，肠溶膜需要一定的厚度。但是肠溶膜太本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于：其包括片芯和外层；所述片芯包含乙酰水杨酸或其药用盐，所述片芯有两层包衣层，所述两层包衣层分别为在内的胃溶包衣层和在外的肠溶包衣层；所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，且含有KG1000和/或KG802微晶纤维素；所述肠溶包衣层含有滑石粉，且含量为肠溶高分子材料干燥体重量的15%～40%。

【技术特征摘要】
1.一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于：其包括片芯和外层；所述片芯包含乙酰水杨酸或其药用盐，所述片芯有两层包衣层，所述两层包衣层分别为在内的胃溶包衣层和在外的肠溶包衣层；所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，且含有KG1000和/或KG802微晶纤维素；所述肠溶包衣层含有滑石粉，且含量为肠溶高分子材料干燥体重量的15%～40%。2.根据权利要求1所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，所述KG1000和/或KG802微晶纤维素的重量为外层重量的5%～25%。3.根据权利要求1所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，所述乙酰水杨酸为氯吡格雷重量的1至4倍。4.根据权利要求1所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于所述胃溶包衣层重量为片芯重量的3%～6%。5.根据权利要求1-4任一所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，肠溶包衣层组分包含（1）至少一种能在肠道pH条件下溶解的高分子材料；（2）滑石粉；（3）增塑剂；所述的肠溶包衣层的重量为片芯重量的16%～30%。6.根据权利要求5所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，外层还含有氢化蓖麻油，所述氢化蓖麻油的重量为外层重量的0.5～2.5%。7.根据权利要求1、2、3、4或6所述的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭胜连，杨轶群，王汉鹏，叶佩咏，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44