一种替加环素的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及晶型药物领域，尤其涉及一种替加环素的晶型及其制备方法。本发明专利技术提供的替加环素的晶型，X‑射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为8.5°、10.3°和20.0°。本发明专利技术通过改善重结晶条件，获得了高纯度的替加环素新晶型，降低了杂质的含量，提高了用药的安全性。实验表明，本发明专利技术制备的晶型中杂质的含量非常低，总杂的含量不超过0.1％，且收率很高，可达89.5％。

A crystal form of tegafur and its preparation method

The present invention relates to the crystal type drug field, in particular to a crystal form and preparation method thereof. The invention provides a ring for adding crystalline pigment, X X-ray powder diffraction pattern in 2 theta + 0.2 degrees position of diffraction peaks, the 2 theta is 8.5 degrees and 10.3 degrees and 20 degrees. By improving the recrystallization condition, the new crystal form of high purity is obtained, the impurity content is reduced, and the safety of medication is improved. The experimental results show that the impurity content in the crystal form is very low, the total impurity content is not more than 0.1%, and the yield is very high, up to 89.5%.

【技术实现步骤摘要】
一种替加环素的晶型及其制备方法
本专利技术涉及晶型药物领域，尤其涉及一种替加环素的晶型及其制备方法。
技术介绍
替加环素，英文名为Tigecycline，分子式：C29H39N5O8，化学名称为(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4，7-双(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-四羟基-1，11-二氧-2-萘并萘甲酰胺，CAS号：220620-09-7，分子量：585.65，其结构式如式I：替加环素由美国惠氏公司开发，最早公开在美国专利US5494903和5284963中，是第一个新一代的称作甘氨酰基环素的四环素抗生素药物。用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。目前来看，替加环素制备工艺中大都存在中间体或粗品质量难以控制的不足。替加环素产品中主要的杂质为替加环素的差向异构体，其结构和性质与替加环素非常相似，生产中难以去除，通常需要多次精制产品纯度才能勉强达到99％，但在此基础上继续提高其纯度非常困难，尤其是需要将单一杂质控制在0.1％以下是无法达到的，难以满足注射剂原料的质量要求。并且，多次纯化步骤也导致了收率的降低，每次纯化过程都造成大量产品的损失。同时，现有文献中公开的晶型存在纯度难以提高、工艺繁琐、成本偏高、对环境不友好等劣势，不适宜工业化生产，迫切需要一种高纯度、操作工艺简单、低成本的替加环素晶型。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种替加环素的晶型及其制备方法，本专利技术提供的替加环素晶型纯度高，其制备方法所得产品收率高。本专利技术提供的替加环素的晶型，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为8.5°、10.3°和20.0°。本专利技术中，2θ为8.5°、10.3°、12.1°、20.0°和24.7°。本专利技术中，2θ为8.5°、10.3°、12.1°、12.4°、14.2°、15.7°、16.9°、17.3°、17.9°、18.2°、18.8°、20.0°、20.6°、22.0°、23.2°、23.4°、24.7°、25.0°、26.4°和27.9°。根据X-射线粉末衍射图，本专利技术所述的替加环素晶型的X-射线衍射的详细参数如表1，表现为衍射峰位置：2θ值(°)，衍射峰相对强度：峰高值(Height％)。表1本专利技术提供的替加环素晶型的X射线衍射参数峰2θ(±0.2°)18.5210.3312.1412.4514.2615.7716.9817.3917.91018.21118.81220.01320.61422.01523.21623.41724.71825.01926.42027.9X-射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本专利技术中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。X-射线粉末衍射图显示，本专利技术提供的替加环素晶型与惠氏开发替加环素的晶型I或晶型II的2θ值皆不同，峰高值也不同，二者属于不同的晶型。尽管本专利技术提供的替加环素的晶型与惠氏开发的晶型在化学稳定性、溶解性、生物活性方面并无显著差异，研究表明，本专利技术提供的晶型同样能够用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。但实验表明，本专利技术制备的晶型中杂质的含量非常低，总杂的含量不超过0.1％，且收率很高，可达89.5％。而在现有技术制备的替加环素产品，不论是惠氏开发的晶型I、晶型II，还是无定型替加环素，其中都含有替加环素的差向异构体，纯度很难超过99％，且纯化过程往往需要经过多次重结晶的步骤，导致收率仅为50％左右。本专利技术通过改善重结晶条件，获得了高纯度的替加环素新晶型，降低了杂质的含量，提高了用药的安全性。本专利技术提供的替加环素晶型的制备方法，为将替加环素以低碳醇和丙酮的混合溶剂重结晶，获得本专利技术提供的晶型；所述低碳醇为C1～C3的醇类。在本专利技术中，制备替加环素晶型使用的替加环素原料为替加环素晶型I、替加环素晶型II或替加环素无定型晶。影响替加环素产生不同晶型的主要因素来自于各种物理条件参数的变化，例如，结晶时的温度、晶体生长的时间，晶体生长的条件(搅拌或静置)、重结晶的溶剂、溶剂与替加环素的比例等。作为优选，低碳醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。优选的，低碳醇为异丙醇。作为优选，低碳醇与丙酮的体积比为(1:3)～(3:1)。作为优选，替加环素与低碳醇和丙酮的混合溶剂的质量-体积比为(1:2)～(1:10)。作为优选，重结晶的温度为-10℃～-25℃。作为优选，重结晶的时间为0.5h～10h。作为优选，重结晶在氮气保护下进行。作为优选，重结晶的条件为搅拌。本专利技术中，重结晶是指搅拌后，经过滤、真空干燥的过程。在一些实施例中，替加环素晶型的制备方法为，将替加环素与甲醇和丙酮混合，氮气氛围下，0～10℃搅拌6h后，过滤，真空干燥，制得本专利技术提供的替加环素晶型；甲醇和丙酮的体积比为3:1；甲醇和丙酮的体积和与替加环素的质量比为2：1(体积-质量比)。在一些实施例中，替加环素晶型的制备方法为，将替加环素与乙醇和丙酮混合，氮气氛围下，-10℃～0℃搅拌1h后，过滤，真空干燥，制得本专利技术提供的替加环素晶型；乙醇和丙酮的体积比为1:3；乙醇和丙酮的体积和与替加环素的质量比为4：1(体积-质量比)。在一些实施例中，替加环素晶型的制备方法为，将替加环素与丙醇和丙酮混合，氮气氛围下，5～15℃搅拌0.5h后，过滤，真空干燥，制得本专利技术提供的替加环素晶型；丙醇和丙酮的体积比为1:1；丙醇和丙酮的体积和与替加环素的质量比为4：1(体积-质量比)。在一些实施例中，替加环素晶型的制备方法为，将替加环素与异丙醇和丙酮混合，氮气氛围下，-10℃～0℃搅拌4h后，过滤，真空干燥，制得本专利技术提供的替加环素晶型；异丙醇和丙酮的体积比为1:1；异丙醇和丙酮的体积和与替加环素的质量比为10：1(体积-质量比)。在一些实施例中，替加环素晶型的制备方法为，将替加环素与甲醇、乙醇和丙酮混合，氮气氛围下，10℃～25℃搅拌3h后，过滤，真空干燥，制得本专利技术提供的替加环素晶型；甲醇、乙醇和丙酮的体积比为1：1：2；甲醇、乙醇和丙酮的体积和与替加环素的质量比为8：1(体积-质量比)。在一些实施例中，替加环素晶型的制备方法为，将替加环素与乙醇、丙醇和丙酮混合，氮气氛围下，0℃～10℃搅拌10h后，过滤，真空干燥，制得本专利技术提供的替加环素晶型；乙醇、丙醇和丙酮的体积比为1：1：2；乙醇、丙醇和丙酮的体积和与替加环素的质量比为10：1(体积-质量比)。在一些实施例中，替加环素晶型的制备方法为，将替加环素与甲醇和丙酮混合，氮气氛围下，0℃～10℃搅拌2h后，过滤，真空干燥，制得本专利技术提供的替加环素晶型；甲醇和丙酮的体积比为1:1；甲醇和丙酮的体积和与替加环素的质量比为3：1(体积-质量比)。在一些实施例中，替加环素晶型的制备方法为，将替加环素与甲醇和丙酮混合，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替加环素的晶型，其特征在于，X‑射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为8.5°、10.3°和20.0°。

【技术特征摘要】
1.一种替加环素的晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为8.5°、10.3°和20.0°。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述2θ为8.5°、10.3°、12.1°、20.0°和24.7°。3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述2θ为8.5°、10.3°、12.1°、12.4°、14.2°、15.7°、16.9°、17.3°、17.9°、18.2°、18.8°、20.0°、20.6°、22.0°、23.2°、23.4°、24.7°、25.0°、26.4°和27.9°。4.权利要求1～3任一项所述晶型的制备方法，其特征在于，将替加环素以低碳醇和丙酮的混合溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛力，范钢，银瑞峰，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江,33