N‑杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种N‑杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明专利技术的N‑杂环类化合物对SHP2具有高度选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路ERK的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，具有广阔的药物开发前景；其制备方法简单，反应条件温和，收率和纯度高，后处理简单，绿色环保，有利于工业化生产。

N heterocyclic compounds, intermediates, preparation method, pharmaceutical composition and Application

The invention discloses a N heterocyclic compounds, intermediates, preparation method, pharmaceutical composition and application. N heterocyclic compounds of the present invention has high selectivity for SHP2 can effectively inhibit SHP2 signaling pathways downstream of ERK in the cell and the phosphorylation level has good inhibitory activity on tumor cells, has broad prospects for drug development; the preparation method is simple, mild reaction conditions, high yield and purity, postprocessing simple, green environmental protection, is conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
本专利技术涉及一种N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
SHP2(Srchomology2domaincontainingproteintyrosinephosphatase2)是由原癌基因PTPN11编码的一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。它由两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，一个蛋白酪氨酸磷酸酶催化域(PTP)及一个疏水羧基尾(-COOH)组成。正常状态下，SHP2的N-SH2与磷酸酶催化域形成环状结构，发生自身的抑制，酶活性较低。而在生长因子、细胞因子及激素的引发下，N-SH2与磷酸化的酪氨基结合，暴露出磷酸酶催化域，SHP2磷酸酶活性显著增强。已有的研究发现，SHP2通过参与RAS-MAPK，JAK-STAT及PI3K-AKT等通路，可调节细胞的生长，迁移，粘附和细胞骨架形成等。SHP2编码基因PTPN11的突变与努南综合症、豹皮综合症这两种发育性疾病密切相关，且在多种白血病中均存在SHP2的异常活化和突变。同时，SHP2在包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等多种肿瘤的发生、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的N‑杂环类化合物或其药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
2016.04.11 CN 20161022123141.一种通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐；L1为N或S，L2为N或R1和R1’独立地为氢、氘、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代C2-C20杂芳基或者R4为C6-C20芳基、卤素取代的C6-C20芳基或者C1-C4烷基取代的C6-C20芳基；所述的取代或未取代C2-C20杂芳基中所述的C2-C20杂芳基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂芳基；R1和R1’中，所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基、硝基、卤素、氰基、羧基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基或者C2-C10杂环烷基；R5为C1-C4烷基；R6为C1-C4烷基、C6-C14芳基或者C1-C4烷基取代的C6-C14芳基；所述的取代的C1-C4烷基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基或者R7为C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基或者取代的C1-C4烷基；所述的取代的C1-C4烷氧基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C2-C10杂环烷基或C6-C14芳基，其中，所述的C2-C10杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C10杂环烷基；所述的取代的C6-C14芳基中的取代基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、羟基取代的C1-C4烷基、Ra为C1-C4烷基；当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C2-C10杂环烷基所取代时，所述的C2-C10杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-3个的C2-C10杂环烷基；R2和R3独立地为氢、取代或未取代的C2-C20杂环烷基、C2-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基或者R8为氨基取代的C1-C4烷基；所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基或者所述的C2-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基中所述的C2-C20杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂环烷基；R2和R3中，所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1-C4烷基或R9为C1-C4烷基；或者，R2和R3与其相连的氮原子一起形成取代或未取代的C2-C20杂环烷基；所述的取代或未取代的C2-C20杂环烷基中所述的C2-C20杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1-4个的C2-C20杂环烷基；所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1-C4烷基、氨基、氨基取代的C1-C4烷基、羟基或者羟基取代的C1-C4烷基；上述各取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。2.如权利要求1所述的通式(I)所示的N-杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R5为C1-C4烷基时，R5中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的优选和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C1-C4烷基时，R6中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被所取代，所述的R6为C1-C4烷基取代的C6-C14芳基所取代时，R6中，所述的C1-C4烷基取代的C6-C14芳基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的C1-C4烷基取代的C6-C14芳基中所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；所述的优选和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为C1-C4烷基时，R7中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的优选和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为取代的C1-C4烷基时，R7中，所述的取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的优选和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代，所述的取代的C1-C4烷基中所述的取代为被所取代，所述的R7为取代的C1-C4烷基时，R7中，所述的取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的优选和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷基所取代时，所述的取代的C1-C4烷基为取代的甲基、取代的乙基、取代的正丙基、取代的异丙基、取代的正丁基、取代的异丁基或取代的叔丁基；所述的取代的C1-C4烷基优选和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C1-C4烷氧基所取代时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4烷氧基中所述的取代基为被C2-C10杂环基所取代时，所述的C2-C10杂环基为杂原子为N、O或S，杂原子数为1-2个的C2-C6杂环基；所述的C2-C6杂环基优选四氢吡喃基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4烷氧基中所述的取代基为被C6-C14芳基所取代时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C1-C4烷氧基所取代时，所述的取代的C1-C4烷氧基为取代的甲氧基、取代的乙氧基、取代的正丙氧基、取代的异丙氧基、取代的正丁氧基、取代的异丁氧基或取代的叔丁氧基；所述的取代的C1-C4烷氧基优选和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C6-C14芳基所取代时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被卤素所取代时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被羟基取代的C1-C4烷基所取代时，所述的羟基取代的C1-C4烷基中所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代，所述的取代的C6-C14芳基为被所取代，Ra为C1-C4烷基时，Ra中，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被取代的C6-C14芳基所取代时，所述的取代的C6-C14芳基为取代的苯基、取代的萘基、取代的蒽基或取代的菲基；所述的取代的C6-C14芳基优选和/或，R1和R1’中，当所述的取代的C6-C20芳基或者所述的取代的C2-C20杂芳基中所述的取代为被C2-C10杂环烷基所取代时，所述的C2-C10杂环烷基为杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的C2-C6的杂环烷基；所述的C2-C6的杂环烷基优选吗啉基或哌嗪基；和/或，当R1和R1’独立地为时，R4为卤素取代的C6-C20芳基或者C1-C4烷基取代的C6-C20芳基时，所述的卤素取代的C6-C20芳基中的卤素为F、Cl、Br或I；所述的C1-C4烷基取代的C6-C20芳基中的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R2和R3中，当所述的取代的C2-C20杂环烷基中所述的取代为被C1-C4烷基所取代时，所述的C1-C4烷基为甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱继东，顾守来，思晓佳，谢菁菁，沈剑，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31