The present invention provides compounds (I), or their stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts, all of which are defined in this paper. These compounds are type 2 diacylglycerol acyltransferase (MGAT2) inhibitors, which can be used as agents.
【技术实现步骤摘要】
作为MGAT2抑制剂的芳基二氢吡啶酮及哌啶酮本申请是中国申请号为201280068897.0、专利技术名称为“作为MGAT2抑制剂的芳基二氢吡啶酮及哌啶酮”且申请日为2012年11月30日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2012/067173)的分案申请。相关申请的交叉参考本申请要求2011年12月2日提交的美国临时申请No.61/566,039的优先权以及2012年11月29日提交的美国非临时申请No.13/688,584的优先权，这两篇均引入本文作为参考。
本专利技术提供新颖芳基二氢吡啶酮及哌啶酮化合物及其类似物(其为MGAT2抑制剂)、含有其的组合物及使用其(例如)治疗或预防糖尿病、肥胖症、血脂异常及相关病状的方法。
技术介绍
肥胖症及糖尿病的发病率正以惊人速率增加。根据WHO，在2008年，70％的美国成年人群超重，且其中的33％为肥胖的。与超重及肥胖人员的激增数量相比，在2008年，估计12.3％的美国人群具有高血糖[http://www.who.int/diabetes/facts/en/]。肥胖症/糖尿病流行病并非美国所独有。根据WHO(资料简...
【技术保护点】
式(I)化合物，
【技术特征摘要】
2011.12.02 US 61/566,039;2012.11.29 US 13/688,5841.式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：表示单键或双键；x及y可均为单键；在x为双键时，则y为单键且R4及R16不存在；在y为双键时，则x为单键且R5及R16不存在；R1独立地选自由以下组成的群：-CONH(C4-18烷基)、-ONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-CONHCH2COC2-8烷基、-(CH2)m-(经0至2个Rb及0至2个Rg取代的C3-10碳环)、-(CH2)m-(包括碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂芳基；其中该杂芳基经0至1个Rb及0至2个Rg取代)及经0至3个Ra取代的C1-12烃链；其中该烃链可为直链或支链、饱和或不饱和；R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C3-4环烷基及C1-4卤代烷基；R3独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl、C1-4烷基及CN；R4及R5独立地选自由以下组成的群：H、F、Cl及C1-4烷基；在x为单键时，R3及R4可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；R6独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基、NO2、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOX1SO2Rj、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCORj、-NHCOCH(OH)Rj、-NHCOCH2CORj、-NHCONHRj及-OCONRfRj；X独立地选自由以下组成的群：O、S、NH、CONH及NHCO；X1独立地为任选经C1-4烷基或C3-4环烷基取代的C1-4烃链；在y为单键时，R5及R6可与其所附接的碳原子组合形成3至6员碳环；R11、R12、R13、R14及R15独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至2个Ri取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-6环烷基、CN、NRfRj、ORj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6员杂环；或者，R11及R12与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；R16独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷基；Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10卤代烷硫基、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)4-20H、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc及-(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf；Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：经0至2个Rd取代的C3-6环烷基、经0至2个Rd取代的C3-6环烯基、-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基)及包括碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；其中该杂环经0至2个Rd取代；Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、四唑基、OBn及经0至2个Rh取代的苯基；Re在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、任选经C1-4烷氧基取代的苄基、CO(C1-4烷基)及COBn；Rf在每次出现时独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷基；Rg、Rh及Ri在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；Rj在每次出现时独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C3-4环烷基及苯基；n在每次出现时独立地为0或1；m在每次出现时独立地为0、1、2、3或4；s在每次出现时独立地为1、2或3；且t在每次出现时独立地为0或1；前提为不包含下列化合物：2.如权利要求1的化合物，其中：R1独立地选自由以下组成的群：-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、经0至2个Ra取代的C1-12烷基、经0至2个Ra取代的C1-12烯基、经0至2个Ra取代的C1-12炔基、-(CH2)m-(经0至1个Rb及0至2个Rg取代的苯基)、-(CH2)m-(经0至1个Rb取代的C3-6环烷基)及-(CH2)m-(经0至1个Rb及0至2个Rg取代的5至6员杂芳基)，其中该杂芳基选自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及3.如权利要求1或2的化合物，其中：R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及卤素；R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；且R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个Ri取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、NRfRj、SRj、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)及包括碳原子及1至4个选自N、NRe、O及S的杂原子的4至6员杂环。4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中该化合物具有式(II)：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中：R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、C3-6环烷基、-CONHC4-18烷基、-CONHC2-8卤代烷基、-CONH(CH2)1-8Ph、-(CH2)m-(经1个Rb及0至2个Rg取代的苯基)及经0至1个Rb及0至2个Rg取代的5至6员杂芳基，其中该杂芳基选自：吡啶基、噁唑基、噻唑基及R2独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基及C1-4卤代烷基；R3独立地选自由以下组成的群：H及F；R4独立地选自由以下组成的群：H及F；R6独立地选自由以下组成的群：NH2、-CONH(C1-6烷基)、Rc、-(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCOCO(C1-4烷基)、-NHCOCH(OH)(C1-4烷基)、-NHCOCH2CO(C1-4烷基)、-NHCONH(C1-4烷基)及-OCONH(C1-4烷基)；R11及R15独立地选自由以下组成的群：H、C1-4烷基及卤素；R12及R14独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至3个选自N、NRe、O及S的杂原子的5至6员杂环；Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6环烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、4-C1-4烷氧基-Ph、-O(CH2)mPh、吗啉基、吡啶基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶基、吡嗪基及-O-嘧啶基；Rg在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；m在每次出现时独立地为0、1、2或3；且s在每次出现时独立地为1、2或3。6.如权利要求1至5任一项的化合物，其中：R1独立地选自由以下组成的群：C1-6烷基、-CONHC4-18烷基、-CONH(CH2)1-8Ph及R6独立地选自由以下组成的群：NH2、-CONH(C1-6烷基)、-NHCOCH2PO(OEt)2、-NHCO(CH2)SO2(C1-4烷基)、Rc、ORc、-CONHRc及-NHCORc；R12独立地选自由以下组成的群：H、卤素、C1-4烷基及C1-4烷氧基；R13独立地选自由以下组成的群：H、卤素、经0至1个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-(CH2)m-C3-4环烷基、CN、N(C1-4烷基)2、NHCO2(C1-4烷基)、NHSO2(C1-4烷基)、吡唑基及吗啉基；或者，R12及R13与其所附接的碳原子一起组合形成5至6员碳环或包括碳原子及1至2个氧原子的5至6员饱和杂环；R14独立地选自由以下组成的群：H及C1-4烷氧基；Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的群：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-10卤代烷氧基、-O(CH2)sO(C1-6烷基)、-CONH(CH2)6-20H、-(CH2)m(C3-6环烷基)、-(CH2)m(C4-6环烯基)、-O(CH2)m(C3-6环烷基)、苯氧基、苄氧基、吗啉基、2-C1-4烷氧基-吡啶-5-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基及-O-嘧啶基；且Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的群：经0至2个Rd取代的C3-6环烷基、-(CH2)m-(经0至3个Rd取代的苯基)及选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基及吡嗪基的杂芳基；其中该杂芳基经0至2个Rd取代。7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中：R2独立地选自由以下组成的群：CF3及Me；R3独立地选自由以下组成的群：H及F；R4独立地选自由以下组成的群：H及F；R6独立地选自由以下组成的群：NH2、-CONHMe、OPh、-CONH(环丙基)、-CONH(环丁基)、-CONH(环戊基)、-CONH(环己基)、-CONHPh、-CONH(4-F-Ph)、-CONH(2-Cl-Ph)、-CONH(4-Cl-Ph)、-CONH(4-Me-Ph)、-CONH(4-OH-Ph)、-CONH(3-OMe-Ph)、-CONH(4-OMe-Ph)、-CONH(4-CF3-Ph)、-CONH(4-OCF3-Ph)、-CO...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·特迪，J·J·汉格兰，R·M·劳伦斯，D·程，S·阿玛德，W·孟，R·P·布里甘斯，P·德瓦斯萨尔，G·赵，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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