扩展的桦木酸类似物制造技术

阐述了具有药物和生物学影响的性质的化合物、其药物组合物和使用方法。特别地，提供了如式I和II的化合物所代表的作为HIV成熟抑制剂的具有独特抗病毒活性的桦木酸衍生物。这些化合物可用于治疗HIV和艾滋病。

Extended birch acid analogues

Compounds with medicinal and biological effects, their pharmaceutical compositions and methods of use are described. In particular, compounds such as formula I and II are represented as derivatives of HIV acid, which have unique antiviral activity as a mature acid inhibitor. These compounds can be used for the treatment of HIV and aids.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】扩展的桦木酸类似物相关申请的交叉引用本申请要求2014年11月14日提交的美国临时申请序列号62/079,957的优先权，其通过引用以其整体并入本文中。专利
本专利技术涉及可用于抗HIV的新化合物，且更具体而言，涉及可用作HIV成熟抑制剂的，衍生自桦木酸的化合物和其它结构相关的化合物，且涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。专利技术背景HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)感染仍是主要医学问题，且在2010年底全世界估计会有4500万至5000万人感染。HIV和艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)的病例数已迅速上升。2005年，报导了约500万例新感染且310万人死于艾滋病。用于治疗HIV的当前可用药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或经核准的单一药丸组合：齐多夫定(或AZT或RETROVIR(立妥威)®)、去羟肌苷(或Videx®)、司他夫定(或Zerit®)、拉米夫定(或3TC或Epivir®)、扎昔他宾(或DDC或Hivid®)、琥珀酸阿巴卡韦(或Ziagen®)、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(或Viread®)、恩曲他滨(或FTC-Emtriva®)、Combivir®(含有-3TC加AZT)、Trizivir®(含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom®(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada®(含有Viread®和Emtriva®)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(或Viramune®)、地拉韦啶(或Rescriptor®)和依法韦仑(或Sustiva®)、Atripla®(Truvada®+Sustiva®)和依曲韦林和拟肽蛋白酶抑制剂或经核准制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦、Kaletra®(洛匹那韦和利托那韦)、达芦那韦、阿扎那韦(Reyataz®)和替拉那韦(Aptivus®)和cobicistat，和整合酶抑制剂诸如雷特格韦(Isentress®)，和进入抑制剂诸如恩夫韦地(T-20)(Fuzeon®)和马拉维若(Selzentry®)。这些药物中的每一个若单独使用仅可短暂性地抑制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症和疾病进展则具有显著的影响。事实上，最近已有文件证明艾滋病患者中死亡率的显著降低是组合疗法广泛应用的结果。然而，尽管有这些印象深刻的结果，但对于30至50%的患者而言，组合药物疗法最终仍可能失败。药物效能不足、不顺从性、受限的组织穿透和某些细胞类型中的药物特异性限制(例如，在静息细胞中大部分核苷类似物不能磷酸化)可解释敏感病毒不完全抑制的原因。此外，HIV-1高复制速率和快速更替与突变作用频繁结合的组合导致当存在次佳药物浓度时会出现耐药性变体和治疗失败。因此，需要展现独特抵抗模式和有利药代动力学以及安全性特征的新抗HIV剂以提供更多治疗选择。经改良的HIV融合抑制剂和HIV进入共同受体拮抗剂是许多研究者正进一步研究的新型抗HIV剂的两个实例。HIV附着抑制剂是抗病毒化合物的其它子类，这些化合物会结合至HIV表面糖蛋白gp120，且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4之间的相互作用。因此，其防止HIV附着至人类CD4T细胞，且阻断HIV生命周期的第一阶段中的HIV复制。已努力改良HIV附着抑制剂的特性以获得具有最大化效用和功效的化合物作为抗病毒剂。具体而言，美国专利号7,354,924和US7,745,625说明了HIV附着抑制剂。用于治疗HIV的另一类新兴化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是在HIV复制或HIV生命周期中的多达10个或更多个步骤中的最后一个，在成熟步骤中由于gag蛋白中的若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而使HIV具有传染性，这最终导致衣壳(CA)蛋白的释放。成熟抑制剂会阻碍HIV衣壳正确组装和成熟，阻碍形成保护性外层或阻碍从人类细胞释放出来。取而代之的是产生不具感染性的病毒，从而防止了HIV感染的后续循环。现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。例如，US7,365,221披露单酰化桦木脑和二氢桦木脑衍生物和其作为抗HIV剂的用途。如于‘221参考文献中所论述，具有某些经取代酰基(例如3',3'-二甲基戊二酰基和3',3'-二甲基琥珀酰基)的桦木酸(1)的酯化产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada,Y.等人，J.Med.Chem.39:1016-1017(1996))。为强效抗HIV剂的经酰化的桦木酸和二氢桦木酸衍生物也阐述于美国专利号5,679,828中。桦木脑的3碳中的羟基与琥珀酸的酯化也产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii,A.G.,等人,“Synthesisofderivativesofplanttriterpenesandstudyoftheirantiviralandimmunostimulatingactivity,”KhimiyayInteresakhUstoichivogoRazvitiya,第9卷,第3期,第485-491页(2001)(英文摘要)。用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它参考文献包括US2005/0239748和US2008/0207573，以及WO2006/053255、WO2009/100532和WO2011/007230。开发中的一种HIV成熟化合物经鉴定为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457，其具有C36H56O6的化学式和3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oicacid)的IUPAC名称。本文也参考以下申请：由Bristol-MyersSquibb于2011年6月2日提交的标题为“MODIFIEDC-3BETULINICACIDDERIVATIVESASHIVMATURATIONINHIBITORS”的申请USSN13/151,706(现在的US8,754,068)和2011年6月2日提交的标题为“C-28AMIDESOFMODIFIEDC-3BETULINICACIDDERIVATIVESASHIVMATURATIONINHIBITORS”的申请USSN13/151,722(现在的US8,802,661)。也参考以下申请：于2012年1月27日提交的标题为“C-28AMINESOFC-3MODIFIEDBETULINICACIDDERIVATIVESASHIVMATURATIONINHIBITORS”的申请USSN13/359,680(现在的US8,748,415)。此外，参考以下申请：于2012年1月27日提交的标题为“C-17ANDC-3MODIFIEDTRITERPENOIDSWITHHIVMATURATIONINHIBITORYACTIVITY”的申请USSN13/359,727(现在的US8,846,647)。也进一步参考于2013年2月6日提交的“C-3CYCLOALKENYLTRITERPENOIDSWITHHIVMATURATIONINHIBITORYACTIVITY”的申请USSN13/760,726(现在的U本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自：式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.14 US 62/0799571.化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自：式I的化合物和式II的化合物其中R1是异丙烯基或异丙基；X选自苯基、杂芳基、C4-8环烷基、C4-8环烯基、C4-9螺环烷基、C4-9螺环烯基、C4-8氧杂环烷基、C6-8二氧杂环烯基、C6-9氧杂螺环烷基和C6-9氧杂螺环烯基环；其中X被A取代，其中A是选自下组的至少一个成员：-H、˗卤素、˗羟基、˗C1-6烷基、˗C1-6烷氧基、˗C1-6卤代烷基、˗CN、˗NR8R9、˗COOR2、˗CONR2R2和-C1-6烷基-Q；Q选自芳基、杂芳基、取代的杂芳基、˗OR2、˗COOR3、˗NR2R2、˗SO2R7、˗CONHSO2R3和-CONHSO2NR2R2；R2是-H、˗C1-6烷基、˗烷基取代的C1-6烷基或苄基；Y选自-COOR2、˗C(O)NR2SO2R3、˗C(O)NHSO2NR2R2、˗NR2SO2R2、˗SO2NR2R2、˗C3-6环烷基-COOR2、˗C2-6烯基-COOR2、˗C2-6炔基-COOR2、˗C1-6烷基-COOR2、˗烷基取代的-C1-6烷基-COOR2、˗CF2-COOR2、˗NHC(O)(CH2)n-COOR2、˗SO2NR2C(O)R2、˗四唑和-CONHOH，其中n=1-6；W选自-C2-6烷基-、˗C2-6烷基-CO-、-C2-6烯基-、-C2-6烯基-CO-、˗杂芳基-和R3是–H、˗C1-6烷基、˗烷基取代的C1-6烷基或苄基；R4选自-H、˗C1-6烷基、˗C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6环烷基、˗C1-6取代的烷基、˗C1-6烷基-C3-6环烷基、˗C1-6烷基-Q1、˗C1-6烷基-C3-6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、˗COR6、˗COCOR6、˗SO2R7和-SO2NR2R2；Q1选自杂芳基、取代的杂芳基、卤素、˗CF3、˗OR2、˗COOR2、˗NR8R9、˗CONR10R11和-SO2R7；R5选自-H、˗C1-6烷基、˗C3-6环烷基、˗C1-6烷基取代的烷基、˗C1-6烷基-NR8R9、˗COR10、˗COR6、˗COCOR6、˗SO2R7和-SO2NR2R2；或R4和R5与邻近的N一起形成选自下组的环：条件是R4或R5中只有一个可以选自-COR6、˗COCOR...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛成源，陈洁，陈燕，J斯维多尔斯基，A雷盖罗任，NA米恩维尔，
申请(专利权)人：VIIV保健英国第五有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB