帕金连接酶活化方法和组合物技术

本发明专利技术涉及通过向有此需求的受试者给予治疗有效量的破坏至少一个帕金连接酶锌指的化合物来活化帕金连接酶的方法和组合物。本发明专利技术还涉及治疗与帕金连接酶的活化相关的疾病或病症和/或降低其发生率的方法。

Parkin ligase activation method and composition

The present invention relates to methods and compositions for activating Parkin ligase by giving therapeutically effective amounts of at least one Parkin ligase zinc finger compound to a subject with this requirement. The present invention also relates to the treatment of diseases or diseases associated with the activation of Parkin ligase and / or the method of reducing its incidence.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】帕金连接酶活化方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2015年10月5日提交的美国临时申请62/237,400、2015年9月22日提交的美国临时申请62/222,008以及2014年12月5日提交的美国临时申请62/087,972的优先权，其公开内容通过参照整体并入本申请。
本专利技术涉及通过破坏锌指(zincfinger)域来活化帕金连接酶(Parkinligase)以用于治疗益处的方法。
技术介绍
泛素-蛋白酶体途径系统(UPS)是调节关键调节蛋白并降解错误折叠或异常蛋白的关键途径。UPS是多个细胞过程的核心，如果有缺陷或失衡，则会导致各种疾病的发病。泛素对蛋白质的翻译后修饰是调节蛋白质稳定性和活性的基本细胞机制，是生物学几乎所有方面的多种功能的基础。通过E3泛素连接酶的作用实现了泛素与特定蛋白底物的共价连接。这些连接酶包含超过500种不同的蛋白质，并且被归类为由其E3功能活性的结构元件定义的多个类别。特别地，HECT和RING连接酶二者将活化的泛素从硫酯转移到底物上的赖氨酸残基的e-氨基酸基团；然而，HECT连接酶具有与泛素形成中间体硫酯键的活性位点半胱氨酸，而RING连本文档来自技高网...

【技术保护点】
活化帕金连接酶的方法，其包括向有此需求的受试者给予治疗有效量的破坏至少一个帕金连接酶锌指的化合物，其中所述化合物可与锌离子配位，和/或与半胱氨酸结合或反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.05 US 62/087,972;2015.09.22 US 62/222,008;1.活化帕金连接酶的方法，其包括向有此需求的受试者给予治疗有效量的破坏至少一个帕金连接酶锌指的化合物，其中所述化合物可与锌离子配位，和/或与半胱氨酸结合或反应。2.权利要求1所述的方法，其中所述活化的帕金连接酶抑制一种或多种肿瘤的生长和/或预防一种或多种肿瘤的转移。3.权利要求1所述的方法，其中所述活化的帕金连接酶提供多巴胺神经元保护。4.权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有选自以下的一种或多种功能：消除受损的线粒体、增加细胞应激期间的细胞活力、减少肿瘤转化和减轻细胞中α-突触核蛋白。5.权利要求2所述的方法，其中所述受试者已被诊断患有癌症。6.权利要求5所述的方法，其中所述癌症是成胶质细胞瘤、小细胞肺癌、乳腺癌或前列腺癌。7.权利要求3所述的方法，其中所述受试者已被诊断患有神经变性疾病。8.权利要求7所述的方法，其中所述神经变性疾病是帕金森病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和亨廷顿病。9.权利要求8所述的方法，其中所述痴呆是路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩症(MSA)或进行性核上性麻痹(PSP)。10.权利要求1所述的方法，其中所述可与锌离子配位的化合物是单齿、二齿或三齿配体。11.权利要求10所述的方法，其中所述可与锌离子配位的化合物基本上破坏帕金连接酶中至少一个锌指的结构。12.权利要求11所述的方法，其中所述至少一个锌指的氨基酸残基对应于选自以下的一个或多个域或与其对齐：人帕金连接酶的R0氨基酸141-216、IBR氨基酸328-377和R2氨基酸415-465。13.权利要求12所述的方法，其中所述至少一个锌指包含四个半胱氨酸残基。14.权利要求1所述的方法，其中帕金连接酶活化改变泛素化。15.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是烷化剂、氧化剂、迈克尔受体、另一不饱和结构和/或具有二硫化物。16.权利要求15所述的方法，其中所述化合物基本上破坏所述帕金连接酶中至少一个锌指的结构。17.权利要求16所述的方法，其中所述至少一个锌指的氨基酸残基对应于选自以下的一个或多个域或与其对齐：人帕金连接酶的R0氨基酸141-216、IBR氨基酸328-377和R2氨基酸415-465。18.权利要求17所述的方法，其中所述锌指包含四个半胱氨酸残基。19.权利要求1所述的方法，其中活化所述帕金连接酶治疗选自以下的一种或多种疾病或疾患或降低其发生率：阿尔茨海默氏痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、弗里德赖希共济失调、脊髓小脑性共济失调、多系统萎缩症、PSP、Tau蛋白病、弥散性路易体病、路易体痴呆、任何特征在于α-突触核蛋白异常蓄积的病症、老化过程病症、中风、细菌感染、病毒感染、线粒体相关性疾病、智力迟钝、耳聋、失明、糖尿病、肥胖、心血管疾病、多发性硬化、斯耶格伦综合征、狼疮、青光眼包括假性剥脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·约翰斯顿，
申请(专利权)人：AN二H探索有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US