可分散组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有富马酸贝达喹啉作为活性成分的可分散组合物。这些组合物可用于治疗结核病，并且其固有的分散性特性使得其特别适用于小儿或老年群体。

Dispersible composition

The present invention relates to quinoline containing fumaric acid as active ingredient beta dispersible compositions. These compositions are useful in the treatment of tuberculosis and have inherent dispersion properties that make it particularly suitable for pediatric or elderly groups.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可分散组合物本专利技术关注含有某种抗细菌产品(富马酸贝达喹啉作为活性成分)的药物组合物。更具体地讲，本专利技术涉及可分散或可崩解的片剂、其制备方法以及其用于治疗抗细菌疾病如结核病的用途。这种新型组合物特别适于小儿群体。它也适于老年群体。在这种情况下，活性成分是富马酸盐形式的贝达喹啉：(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇，特别是(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，并且可由以下化学式表示：本专利技术的富马酸盐可以在合适的溶剂(例如异丙醇)的存在下，通过使相应的游离碱与富马酸发生反应来制备。含有活性成分的这种SirturoTM产品已经在包括美国、俄罗斯、欧盟、南非和韩国在内的一些地区获得营销许可。本专利技术的效用源自活性成分及其盐，已知该活性成分及其盐显示抗分枝杆菌活性，该分枝杆菌包括耐药菌株，特别是结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、麻风分枝杆菌和海分枝杆菌，尤其是抗包括耐药结核分枝杆菌菌株在内的结核分枝杆菌。该活性成分，包括其盐，显示出抗活跃的、敏感的、易感的分枝杆菌菌株以及潜伏的、休眠的、持久的分枝杆菌菌株的活性。国际专利申请WO2004/011436首次披露了贝达喹啉游离碱的抗分枝杆菌的活性。后来的文件，例如国际专利申请WO2005/117875和WO2006/067048披露了在治疗(尤其是在对耐药结核病和潜伏性结核病的治疗)中的其他用途。国际专利申请WO2008/068231首次描述了富马酸盐作为药物产品的适用性，表明其可接受的生物利用度。贝达喹啉的富马酸盐被描述为非吸湿的和稳定的。本文件还披露了含有富马酸贝达喹啉的某些配制品和片剂的制备。特别是，WO2008/068231披露了包含贝达喹啉富马酸盐的药物配制品的制备方法，在该方法中可获得粉末混合物并将其压制成片剂。这样的配制品不具有足够的分散性/崩解性。结核分枝杆菌每年导致超过200万人的死亡，并且是感染HIV的人死亡的主要原因。不管数十年的结核病(TB)防治规划如何，但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10％在其寿命期间处于发展为活动性TB的风险中。因此，药物治疗活动性TB的需求很大。TB的全球流行被HIV患者由TB的感染以及多药耐受TB菌株(MDR-TB)的出现所激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风险因素并且导致32％的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行，需要发现可以杀死休眠的或潜伏的杆菌的新药。该休眠的TB可以被再活化以通过若干因素引起疾病，这些因素像如通过使用免疫抑制剂来抑制宿主免疫力，这些免疫抑制剂是像针对肿瘤坏死因子α或干扰素的抗体γ。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是两个月-三个月的利福平、吡嗪酰胺方案。该治疗方案的疗效仍不清楚并且此外，治疗的长度在资源受限的环境中是一种重要约束。因此，对于鉴定可以充当带有潜伏性TB杆菌的个体的化学预防剂的新药存在强烈需要。结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫应答以及肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞包围的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞组成。在6-8周的一段时间后，宿主免疫应答通过以下方式导致被感染细胞死亡：被巨噬细胞包围的某些细胞外杆菌、上皮样细胞和周围淋巴组织层坏死和干酪样物质累积。在健康个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，并且认为其以非复制、低代谢状态存在且耐受抗-TB药物(像异烟肼)的杀伤。这些杆菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这些病例中，这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽固性细菌发展的假说之一是人类损害中的病理生理环境，也就是降低的氧张力、营养限制以及酸性pH。已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。尽管已经为成人群体开发了富马酸贝达喹啉的药物配制品，但迄今为止还没有开发和寻求小儿配制品。开发药物配制品有许多方法，包括直接压制、干法制粒和湿法制粒。每种方法仍然存在各自的挑战，并且还依赖于要配制的药物。此外，对于小儿群体可能需要有可分散片剂，并且这也可能提供了额外的挑战。从设计具有适当快速分散时间的片剂的观点出发，特别如此。在用于制备片剂的技术中，直接压缩是最简单的，仅涉及混合和压缩。这具有生产速度方面的优点，因为它需要更少的单元操作、更少的机械，因此更有效率。直接压缩之后是其他制造程序，例如干法或湿法制粒。现在提供一种包含富马酸贝达喹啉作为活性成分的可分散组合物(例如片剂)。这在此处可以称为“本专利技术的(可分散的)片剂”。通过“可分散的”，我们是指在合适的介质中崩解的组合物(例如片剂)，这些合适的介质例如水性介质(水)或其他适用于给药的介质或载体(例如牛奶、果汁甚至半固体样载体，如酸奶、苹果酱)。更具体地，我们是指该片剂在少量的水中崩解，从而通过温和的旋转使其分散(例如均匀地和/或快速地)。例如，100mg片剂组合物可在90秒内均匀地分散在约50ml水中。因此，1mg片剂组合物的重量当量可在90秒内均匀分散在0.5ml水中。更优选地，1mg片剂组合物的重量当量可在60秒内均匀分散在0.5ml水中，更优选在45秒内。特别是它可以在30秒左右(例如在30秒内)分散。如以下实例所示，这种分散时间/比例特别适用于在20mg至400mg之间(特别是在约50mg至约200mg之间)的组合物重量。因此，具体而言，100mg的片剂组合物可以在30秒左右(或在30秒内)均匀地分散在50ml水中。这种分散体可以穿过具有710μm的标称网孔孔径的筛网。然而，尽管1mg组合物(例如片剂组合物)的重量当量于0.5ml水中是在分散的背景下提及的，该片剂配制品的固有性质是关键。例如，分散可以在非常小量的流体中发生，如100mg组合物也可以分散在非常少量的水中，如低至1ml至5ml(即1mg的片剂组合物当量/0.01ml至0.005ml水)。在这种情况下，所得到的混合物可描述为分散体，但也可描述为软质(softmass)。对于这样的软质，它可能不能穿过上述筛网(考虑到少量水与其混合)，但是仍适用于给药，即软质可以适当地通过勺子进行给药。同样地，组合物可以通过与另一种合适的给药媒介或载体(如上所述)混合来给予，该媒介或载体可以是分散体、软质(例如：如果该组合物仅与相对少量的水混合)或另一种混合物(例如：如果该组合物与半固态物质混合)。相比之下，WO2008/068231中的实例中披露的配制品不具有可比较的分散性/崩解性。特别是，这样先前的配制品可能不具有可比较的分散性，并且更特别的是它们(例如，在50ml水中的100mg组合物或与按重量和体积的比计相当的组合物)可能在超过90秒的时间分散，例如超过120秒(并且可能在超过180秒的时间分散，例如在240秒左右或者甚至更长)。这种相对长的分散时间可能是不利的，并且可能不令人满意。通过“均匀分散”，我们是指该组合物(例如片剂组合物)在水中迅速崩解成物理上较小的颗粒，这些颗粒在整个水中散开本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可分散组合物(例如片剂)，其包含富马酸贝达喹啉作为活性成分，并且其中这种组合物(例如片剂)包含颗粒内和颗粒外层，其中该颗粒内层包含不溶性赋形剂/稀释剂并且特征在于该颗粒内层不含可溶性赋形剂/稀释剂，即淀粉。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.27 IN 264/MUM/20151.一种可分散组合物(例如片剂)，其包含富马酸贝达喹啉作为活性成分，并且其中这种组合物(例如片剂)包含颗粒内和颗粒外层，其中该颗粒内层包含不溶性赋形剂/稀释剂并且特征在于该颗粒内层不含可溶性赋形剂/稀释剂，即淀粉。2.如权利要求1所述的可分散组合物，其中该颗粒内层不含任何可溶性赋形剂/稀释剂。3.如权利要求1或权利要求2所述的可分散组合物，其中该颗粒内层中的不溶性赋形剂/稀释剂是微晶纤维素。4.一种可分散组合物(例如片剂)，其包含富马酸贝达喹啉作为活性成分，并且其中这种组合物(例如片剂)包含颗粒内和颗粒外层，其中该颗粒内层包含不溶性赋形剂/稀释剂，即微晶纤维素。5.如权利要求3所述的可分散组合物，其中该颗粒内层不含可溶性赋形剂/稀释剂。6.一种可分散组合物(例如片剂组合物)，以重量计，基于该组合物的总重量，其包含(例如由...组成)：5％至50％(例如10％至30％)的活性成分(即富马酸贝达喹啉)35％至90％(例如50％至70％)的不溶性赋形剂/稀释剂2％至10％(例如4％至8％)的崩解剂0.1％至5％(例如1.5％至3.5％)的助流剂0.01％至5％(例如0.1％至1％)的润湿剂或表面活性剂0至10％(例如2％至5％)的粘合剂或聚合物0至5％(例如1％至3％)的润滑剂溶剂(qs)，例如水。7.一种可分散组合物(例如片剂组合物)，以重量计，基于该组合物的总重量，其包含(例如由...组成)：5％至50％(例如10％至30％)的活性成分20％至90％(例如50％至70％)的不可溶性赋形剂/稀释剂，即微晶纤维素(例如硅化微晶纤维素)2％至10％(例如4％至8％)的崩解剂0.1％至5％(例如1.5％至3.5％)的助流剂0.01％至5％(例如0.1％至1％)的润湿剂或表面活性剂0至10％(例如2％至5％)的粘合剂或聚合物0至5％(例如1％至3％)的润滑剂溶剂(qs)，例如水。8.如权利要求6或权利要求7所述的组合物，其中它们的其他特征进一步在于它们不含可溶性赋形剂/稀释剂。9.如前述权利要求中任一项所述的组合物(例如片剂组合物)，以重量计，基于该组合物的总重量，该组合物由以下各项组成：24.18％(或约25％)的活性成分62.12％(或约60％)不溶性赋形剂/稀释剂(例如微晶纤维素，如硅化微晶纤维素)6％(或约6％)崩解剂(例如交聚维酮，如交联聚维酮XL)2.5％(或约2.5％)助流剂(如胶态二氧化硅，气相二氧化硅200)0.2％(或约0.2％)润湿剂或表面活性剂(如聚山梨醇酯20，即吐温20)3％(或约3％)粘合剂或聚合物(例如羟丙甲纤维素5cps，即甲基纤维素E5LV)2％(或约2％)润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠(Pruv))溶剂(qs)，如水-必要时(即如果有的话，仅所需量)。10.一种组合物(例如片剂组合物)，其中这种组合物的不同部分，特别是颗粒内和颗粒外级分以及粘合剂部分，以重量计，基于该组合物的总重量，包含(例如由......组成)以下成分：颗粒内级分5％至50％(例如10％...

【专利技术属性】
技术研发人员：MK古普塔，SW马拉特，KR塔姆维卡，SV奈尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE