固体剂型的制备制造技术

通过将至少一种聚合粘结剂和适宜的至少一种活性成分与适当的惯用添加剂混合和熔融、挤压此混合物并使之成形，来制备固体剂型，其中使用２－取代恶唑啉的均聚物和／或共聚物作为聚合粘结剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备固体剂型的方法，通过将至少一种聚合粘结剂和适宜的至少一种活性成以及适当的惯用添加剂混合，形成一种塑性混合物，并经成形完成。本专利技术尤其涉及一种制备固体药物剂型的方法。制备固体药物剂型(尤其是片剂)的传统方法，是分批进行，它含有许多步骤。因此药物颗粒是重要的中间体。因此例如Bauer,Frommig和Fuhrer,Thieme Verlag教授在《制药技术》一书中公开了可以通过干法制粒从融化物得到药物剂型。记载了通过融化和震动固化、通过铸塑和粉碎或通过在喷雾塔中造粒制备固化熔融颗粒的可能性。与这些方法有关的一个问题是对于制备药物成形必须准确。经常产生不规则颗料或片断使形成的形状不能与惯用的药物剂型对应，因此颗粒本身作为药物剂型并不重要。制备理想的固体药物剂型需要进行进一步的工艺步骤，如在压片机中压制。这是耗时且高成本的方法。一段时间之前已知一中制备固体药物剂型的相当简单的连续的方法，需要将含有活性成分的聚合粘结剂的无溶剂熔体挤压，并使此压制物形成所需的药物剂型，例如在一有铸模滚筒压延机中制备，参见EP-A-240904,EP-A-337256和EP-A-358105。以此方法可以达到特定的成形。使用的聚合粘结剂尤其是N-乙烯吡咯烷酮或其共聚物，如乙烯乙酸酯。聚合恶唑啉在各方面的应用，如作为药物制备过程中的粘结剂，是已知的。WO95/01383、WO95/06078和WO95/06079公开了水溶性或醇溶性的或可分散的合成橡胶的共聚物，其含有10-60％重量份份的聚合恶唑啉经从10-2000的一定程度的聚合作为结构单元。共聚物可用作护发组合物和皮肤用药物。进行了有关聚合恶唑啉的清除及其生物分布(Zallipsky等，《药物科学杂志》，85,(1996),133)、毒性(Kobayashi等，《大分子化学》，184,(1983),793)和药动学性质(Goddard等，《控制释放杂志》10,(1989)5)方面的研究，结果表明可以用聚合恶唑啉制备脂质体并作为药学活性成分的载体聚合物。US-A-5410016记载了从聚合和交联的粗晶粒形成的水凝胶(此水凝胶含有亲水性低聚物，如聚合恶唑啉)，与可生物降解部分作为药物载体，用于对组织的时限性保护具有控制释放作用的药物剂型，以防止术后粘连及类似问题。WO94/03544公开了水溶性聚合物和基质聚合物的可与蛋白质相容的聚合物混合物及其在储存蛋白质溶液的容器内作为稳定的亲水性的表面的用途。聚合(乙基恶唑啉)作为水溶性聚合物也是适宜的。WO93/16687公开了水溶性粗晶粒(前聚合物)，其已被至少两个具有自由基聚合作用的取代基改性。适宜的粗晶粒包括聚合(乙基恶唑啉)。使粗晶粒进行光聚合反应以将生物材料通过凝胶生成制成胶囊。US-A-5536505公开了一种基质系统，它含有一种由聚合(2-乙基-恶唑啉)、取代度为0.5-3.0的乙酸纤维素和水溶性活性成分组成的均匀的混合物。此基质系统允许活性成分的控制释放。在Kwon等，Proc.19th Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.(1992)243和在Kwon等《自然》354(1991)291，和Bae等《聚合物药物和药物使用》，ACS Symp.Ser.545,(1994)98中记载了聚合乙基恶唑啉和聚合(甲基丙烯酸)或聚合丙烯酸用于形成在水中的溶解度可以被电流控制的聚合络合物，并作为脉冲释放活性成分的系统的用途。WO94/20073公开了类脂聚合物共轭物，其中小囊状类脂以共价键与能被水和溶剂溶解的聚合物结合，以增加脂质体在血流中的半衰期。聚合恶唑啉属于可以使用的能被水和溶剂溶解的聚合物。WO92/06678记载了生物相容的微胶囊，它可以用于植入外源性的材料。此微囊有一水溶性的非离子聚合物如聚合(乙烯氧化物)的外层，以防止细胞粘连到微胶囊表面。其它水溶性聚合物如聚合(乙基恶唑啉)也适于代替聚合(乙烯氧化物)。Shenouda等，《国际药学杂志》，61(1990)127记载了用聚合恶唑啉包裹以羟丙基甲基纤维素胶囊以使活性成分从胶囊中按恒定速率释放。使用羟丙基甲基纤维素和聚合(乙基恶唑啉)基质不会产生这些释放特性。Chun等Proc.23rd Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.(1996)343记载了通过加入或包裹以各种物质包括聚(乙基恶唑啉)影响藻酸微球的形状和大小，及其对活性成分释放的影响。加入聚合物的藻酸微球小于纯藻酸微球。然而制备这些剂型(如微囊和微粒)、并且加入活性成分的过程十分复杂，因而耗时并且成本高。本专利技术的一个目的是提供一种简单且低成本的制备固体剂型尤其是药物剂型的方法。我们已发现通过使用聚合恶唑啉作为粘结剂来制备剂型能达到此目的，即将粘结剂转化为塑性状态，尤其是通过熔融挤压来制备。因此本专利技术涉及一种制备固体剂型的方法，即通过将至少一种聚合粘结剂，与适当的至少一种活性成分和适当的通用添加剂混合形成塑性混合物，并成形而制成固体剂型，其中使用2-取代恶唑啉的均聚物和/或共聚物作为粘结剂。下文细述的术语在本专利技术中具有以下含义烷基是直链或支链烷基，一般有1-30个碳原子，优选C1-C21-烷基，尤其优选C1-C6-烷基。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、2-乙基己基、正任基、正十二烷基、十六烷基和十八烷酰烯基是具有3-20个碳原子，优选含有3-8个碳原子的直链或支链烯基。烯基的例子是己烯基和油烯基。芳基优选苯基或萘基。酰基优选-COH或COC1-C18-烷基，尤其优选COC1-C6-烷基。杂环基是具有5或6个环原子的芳香族或非芳香族基团，其中1、2或3个杂原子各自独立地选自O、S和N。芳香族杂环基团的例子是吡咯基、咪唑基、噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基和嘧啶基。非芳香族杂环基团的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。本专利技术新方法能够以一简单而低成本的方式制备固体剂型。将聚合恶唑啉转化成塑性状态不会损害其有利的特性。此处剂型代表适于作为药物、植物处理组合物、人或动物的食品和用于释放芳香剂和芳香油的所有剂型。这些包括，例如，任何形状的片剂、丸剂、颗粒剂，也包括大的剂型如立方体形、块状或柱状剂型，尤其可以用作人或动物的食品。根据本专利技术得到的剂型一般含有a)0-99％重量份，优选0.1-60％重量份(以剂型的总重量为基准)的活性成分，b)1-100％重量份，优选40-99.9％重量份的聚合粘结剂和一方面可以通过各种恶唑啉进行共聚合，也可以将恶唑啉与其它适宜的具有足够高的亲核性的单体进行共聚合，来制备共聚物。除以上所述聚合粘结剂外，可以使用尤其高达粘结剂总重量份30％重量份的其它粘结剂，如聚合物、共聚物、纤维素衍生物和淀粉。适宜的例子是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯吡咯烷酮(NVP)和乙烯酯尤其是乙烯乙酸酯的共聚物、乙烯乙酸酯和丁烯酸的共聚物、部分氢化的聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚合(羟烷基丙烯酸酯)、聚合(羟烷基异丁烯酸酯)、聚合丙烯酸酯和聚合异丁烯酸酯(Eudragit类型)，甲基异丁烯酸酯和丙烯酸的共聚物、聚合丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯甲酰胺(适当时部分或全部氢化的)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备固体剂型的方法，其特征在于：通过将至少一种聚合粘结剂、适宜时至少一种活性成分和适当时惯用添加剂混合以形成一种塑性混合物，并且成形，其中使用２－取代＊唑啉的均聚物和／或共聚物作为聚合粘结剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S科斯拉德，A恩斯特，A桑纳，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]