制备噻吩并嘧啶化合物的方法技术

本发明专利技术公开了制备双重TOR/PI3K抑制剂GDC‑0980和其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐的方法，该化合物命名为(S)‑1‑(4‑((2‑(2‑氨基嘧啶‑5‑基)‑7‑甲基‑4‑吗啉代噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)‑2‑羟基丙‑1‑酮，其具有以下结构：

Process for the preparation of thiophene pyrimidine compounds

The invention discloses a preparation method of dual TOR/PI3K inhibitor GDC and 0980 stereoisomers, geometric isomers, tautomers and salts of the compounds, named (S) (1 (4 (2 (2 pyrimidinamine 5 base) 7 methyl 4 morpholino and [3,2 d] had thiazide pyrimidine 6 YL) methyl) piperazine 1 base) 2 C 1 hydroxy ketone, which has the following structure:

【技术实现步骤摘要】
制备噻吩并嘧啶化合物的方法本申请是中国申请号为201380052049.5、专利技术名称为“制备噻吩并嘧啶化合物的方法”且申请日为2013年10月9日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2013/070994)的分案申请。相关申请的交叉参考按照37CFR§1.53(b)提交的本非临时申请要求按照35USC§119(e)于2012年10月10日提交的美国临时申请系列号61/711,900的权益，其通过提述以整体并入。专利
本专利技术涉及制备PI3K抑制剂化合物GDC-0980的方法。专利技术背景磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipidkinase)(Whitman等(1988)Nature,332:664)。由PI3-激酶生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合域(lipidbindingdomain)(包括锤型同源性(PH)区)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependentkinase-1，PDK1))。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有以下结构的(S)‑1‑(4‑((2‑(2‑氨基嘧啶‑5‑基)‑7‑甲基‑4‑吗啉代噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)‑2‑羟基丙‑1‑酮I

【技术特征摘要】
2012.10.10 US 61/711,9001.制备具有以下结构的(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮I和其立体异构体、几何异构体、互变异构体以及药用盐的方法，其包括：(a)将2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛IV和(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮6的盐与还原剂反应得到(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮II和(b)将II、钯催化剂和具有以下结构的2-氨基嘧啶-5-基硼酸III反应得到I2.权利要求1的方法，其中(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮6的盐为草酸盐。3.权利要求2的方法，其中(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐通过以下方法制备，所述方法包括将(S)-2-羟基丙酸乙酯与哌嗪反应，然后与草酸反应。4.权利要求2的方法，其中具有以下结构的(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐V通过以下方法制备，所述方法包括：(a)将(S)-2-羟基丙酸乙酯7与1-苄基哌嗪反应得到具有以下结构的(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮8：(b)将8用钯催化剂还原得到具有以下结构的(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮6：和(c)将(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮与草酸反应得到V。5.权利要求2的方法，其中(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐V通过以下方法制备，所述方法包括：(a)将(S)-2-羟基丙酸(L-乳酸)1乙酰化得到(S)-2-乙酰氧基丙酸；(b)将(S)-2-乙酰氧基丙酸与氯化试剂反应得到(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯；(c)将(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯与1-苄基哌嗪反应得到(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯；(d)(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的乙酸酯水解得到(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；(e)将(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮的苄基用钯催化剂还原除去得到(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮；和(f)将(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮与草酸反应得到V。6.权利要求1-5任一项的方法，其中2-氨基嘧啶-5-基硼酸III通过以下方法制备，所述方法包括：(a)将5-溴嘧啶-2-胺与Boc保护试剂反应得到具有以下结构的5-溴嘧啶-2-基-二氨基甲酸二叔丁酯10：(b)将一个Boc基团碱水解得到具有以下结构的5-溴嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯11：(c)将11用烷基锂试剂金属取代并用三烷基硼酸酯试剂硼化得到2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶-5-基硼酸12；和(d)将12的Boc...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·巴布，Z·程，F·戈赛林，P·希德伯，U·霍夫曼，T·汉弗莱斯，R·伦茨，Q·田，H·耶基玛，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH