一种制备球形微颗粒的方法和由所述方法获得的微颗粒技术

本发明专利技术涉及一种制备具有光滑表面和完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒的方法，所述方法为：将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中，将溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中，其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒，其中将至少一种水溶性纤维素衍生物用作沉淀助剂。还涉及按此方法得到的微颗粒。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备具有光滑表面和完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒的方法，和由所述方法获得的微颗粒。申请人的德国专利申请19737481.6描述了一种制备含水不溶线性多糖的球形微颗粒的方法。该方法可以简单和廉价方式生产球形微颗粒，这些球形微颗粒的突出之处在于其形状和直径分布方面的高均匀性和其良好的机械性能。由于其可对比的均匀构成和同时有良好的机械性能，这些微颗粒可用于很多领域。然而，已显而易见的是，根据其预定用途，对颗粒特性进行特定改性是有利的。因此，需要制备这些具有特定光滑表面的微颗粒。具有光滑表面的微颗粒特别适合用于例如分离方法，如色谱分离方法中，其中相对高堆积密度是有利的，或例如对于化妆品用途要获得特别光滑的效果。因此，本专利技术的一个目的是提供一种方法，该方法可以简单方式重复生产含水不溶线性多糖的球形微颗粒，所述球形微颗粒除了具有规则形状、均匀直径分布和良好的机械性能外，还具有光滑表面。因此，本专利技术是上述德国专利申请19737481.6的有利专利技术进展。此目的可通过制备具有光滑表面和完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒的方法实现，所述方法为将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中，将形成的溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中，其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒，其中将至少一种水溶性纤维素衍生物用作沉淀助剂。本专利技术进一步涉及具有光滑表面和完全由或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒，其中微颗粒表面上的不规则深度不大于微颗粒平均直径的10％。附图说明图1至6给出微颗粒的扫描电子显微照片(SEM，Camsan S-4)图1根据本专利技术实施例2的颗粒，放大5000倍，图2如图1中的颗粒，放大10 000倍，图3根据本专利技术实施例4的颗粒，放大5000倍，图4根据图3中的本专利技术颗粒，放大20 000倍，图5根据本专利技术实施例5的颗粒，放大5000倍，图6根据图5的颗粒，放大20 000倍。对于本专利技术目的，德国专利申请19737381.6公开的内容这里全部引入。尽管所述申请也公开了使用沉淀助剂，但没有使用水溶性纤维素衍生物的信息，特别是没有为具体控制微颗粒的表面特性而使用这些化合物的信息。通常对于本专利技术方法可使用任何水溶性纤维素衍生物，只要适合作为沉淀助剂即可。在此情况下，纤维素可为任何种类的化学改性纤维素。它们特别为通过聚合物类似物反应化学改性的纤维素，例如“Rmpps Chemie Lexikon，第9版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，New York，1995中所述。例子是纤维素酯、纤维素醚及其混合形式。具体的代表是例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、甲基纤维素等。还可使用不同水溶性纤维素衍生物的混合物。对于本专利技术，根据Deutsches Arzneimittelbuch(DAB＝Deutsches Arzneimittelbuch，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，Govi-Verlag GmbH，Frankfurt，第9版，1987)的定义，术语“水溶性纤维素衍生物”是指易溶至难溶的化合物。水溶性纤维素衍生物在沉淀剂中的浓度并不特别重要。浓度的上限不可避免地通过所得粘度和如此获得溶液的加工性能确定。已证明有用的浓度为2g(纤维素衍生物)/l(沉淀剂)至150g/l，优选5g/l至80g/l，特别是8g/l至20g/l。本专利技术的线性水不溶多糖为由单糖、二糖或其它单体组分组成的多糖，这样各组分总是按相同方式相互连接。按此方式定义的各基本单元或组分恰好具有两个键，每一键与另一单体连接。唯一例外是形成多糖起始和末端的两个基本单元，它们仅具有与另一单体连接的一个键。优选的水不溶线性多糖的例子是线性聚-D-葡聚糖，其中键的类型并不重要，只要存在本专利技术的线性即可。例子是聚(1，4-α-D-葡聚糖)和聚(1，3-β-D-葡聚糖)，其中聚(1，4-α-D-葡聚糖)是特别优选的。若基本单元具有三个或多个键，则这将涉及到支化。每100个基本单元的羟基数(这些羟基不参与构成线性聚合物主链，而是形成支链)，构成所谓的支化度。根据本专利技术，线性水不溶多糖具有的支化度低于8％，即每100个基本单元低于8个支链。支化度优选低于4％，特别是不大于1.5％。若水不溶线性多糖为聚葡聚糖，例如聚(1，4-α-D-葡聚糖)，则在6位上的支化度低于4％，优选不大于2％，特别是不大于0.5％，对于优选的聚(1，4-α-D-葡聚糖)，在不参与线性成键的其它位，如在2和3位上的支化度优选不大于2％，特别优选不大于1％。特别优选的是无支链或其支化度是如此的小以至于通过常规方法不能检测的多糖，特别是聚-α-D-葡聚糖。根据本专利技术前缀“α”、“β”或“D”仅指形成聚合物主链而不是支链的键。对于本专利技术，术语“水不溶多糖”是指根据DeutschesArzneimittelbuch的定义，分类为“微溶”、“难溶”、“极难溶”和“实际上不溶”(相当于第4至7类)的那些化合物。对于本专利技术，优选难溶至实际上不溶的化合物，特别是极难溶至实际上不溶的化合物。用于本专利技术的多糖，这意味着优选使用量的至少98％、特别是至少99.5％在标准条件(T＝25℃+/-20％，p＝101 325 Pascal+/-20％)下不溶于水中(分别相当于第4类至第5类)。下面的试验描述可说明“极难溶”，相当于第6类将要研究的1g聚葡聚糖/多糖在1l去离子水中在1巴压力下加热至130℃。形成的溶液仅保持稳定数分钟。在标准条件下冷却期间，物质再次沉淀。冷却至室温并离心分离后，考虑到实验损失，可回收使用量的至少66％。本专利技术使用的多糖可为任何来源的多糖，只要满足涉及术语“线性”和“水不溶”的上述条件即可。它们可以是天然获得的或通过生物技术获得的。它们可由例如天然植物或动物源通过分离和纯化技术获得。还可以使用已进行遗传学处理的原料，这样与未处理的原料相比，它们含有更高比例的未支化或相对轻微支化的多糖。它们由非线性多糖通过酶或化学脱支化制备。生物技术方法包括生物催化、也叫生物转化或发酵法。例如，WO95/31553，描述了用于生物技术生产的有利方法。还可使用改性水不溶线性多糖，其中例如已通过在不参与线性成键的一个或多个位置酯化和/或醚化对多糖进行化学改性。对于优选的1，4-连接聚葡聚糖，改性可在2、3和/或6位进行。这些改性措施是本领域熟练技术人员公知的。因此本身为水溶性或水溶胀的线性多糖如出芽短梗孢糖、果胶、甘露聚糖或聚果聚糖可通过改性制成水不溶的。还可以使用耐α-淀粉酶的多糖，如德国专利申请198 30 618.0中描述的。适合水不溶线性多糖的另一些例子以及相应的制备方法的详细解释在同一申请人的德国专利申请197 37 481.6、19803415.6、198 16070.4、198 30 618.0和198 27 978.7中，这些专利申请具有更早的优先权，但未在先出版，这里作为参考引入。用于本专利技术的线性多糖的分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有光滑表面和完全或部分由至少一种水不溶线性多糖组成的球形微颗粒的方法，所述方法为：将至少一种水不溶线性多糖溶于溶剂或溶剂混合物中，将溶液倒入沉淀剂或沉淀剂混合物中，其中将在此过程中生产的混合物合适冷却并除去形成的微颗粒，其中将至少一种水溶性纤维素衍生物用作沉淀助剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H本格斯，J格兰德，S舒斯，G博姆，A施耐勒，A布伦纳，
申请(专利权)人：阿克西瓦有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]