The invention relates to a urea compound, a preparation method and the medical use thereof. Specifically, the invention relates to a general formula (I) shown in urea compounds or pharmaceutically acceptable salt, its preparation method, as well as FLT3 protein tyrosine kinase inhibitors, especially in preventing and / or treatment of cancer. Among them, the definition of each group in the general formula (I) is the same as that in the manual.
【技术实现步骤摘要】
一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途
本专利技术涉及一种新型的脲类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物,以及其作为FLT3酪氨酸蛋白激酶抑制剂的用途,特别是在治疗癌症中的用途。
技术介绍
癌症是人类临床死亡的主要疾病之一,特别是恶性肿瘤例如肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肠癌、食管癌以及白血病,其死亡率极高。至今为止仍没有有效的方法与药物可以预防、治愈和根除癌症。临床上急需特异性好、活性高、毒性小、无耐药性产生的优质抗癌药物和治疗方法。白血病即血癌,是造血干细胞异常的克隆性恶性疾病,因白血病细胞失去分化为成熟功能性血细胞的能力而停滞在细胞发育的不同阶段恶性增殖,在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织,正常造血受到抑制,临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润等症状。白血病的发病率在所有肿瘤中占第6/7位,特别是在儿童和老人中有较高的发病率。白血病属于细胞异质性恶性肿瘤,种类繁多,病因复杂,临床上表现出不同的特征,其中有的白血病发病快,死亡率高,存活期短,易复发,愈后不良,极难治愈。例如急性髓细胞白血病(AML)在60岁以上病人中其5年存活率仅为10%-20%,60岁以下存活率为40%-50%(H等人,AcuteMyeloidLeukemia.NEnglJMed.2015;373(12):1136-52)。虽然血癌的临床治疗可采用多种方法如化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗、诱导分化治疗以及骨髓/干细胞移植,但是近40年来急性髓细胞白血病的临床治疗方法几乎无大的改变,其标准治疗方法仍然以诱导缓解为主即“7+3”基本疗法(柔红霉素25 ...
【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,
【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中:X、Y各自独立地选自N或者C-BR1;A、A1各自独立地选自N或者C-BR1;W、Z各自独立地选自N或者C-BR1;当R1不存在时,B相同或不同且各自独立地选自:氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选进一步被一个或多个Q基团取代;当R1存在时,B相同或不同且各自独立地选自:-O-或-NR4-;并且,R1相同或不同且各自独立地选自:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-RuORx、-RuC(O)ORx、-RuN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx;所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、酰胺基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基、环烷基-杂芳基的一种或多种基团取代;R4选自氢、烷基、烯基和炔基,或者R4、R1与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基的一种或多种基团取代;当R2为氢时,G选自芳基、杂芳基或杂环基,所述芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氨基、酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一种或多种基团所取代,其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、酯基和氰基的一种或多种基团所取代;或者,当R2不为氢时,G、R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选进一步被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基的一种或多种基团所取代,其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、酯基和氰基的一种或多种基团所取代;R3选自Q基团;Ru选自一个键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基;Rx选自氢、烷基、羟烷基、卤代烷基、烯基、或者炔基;或者,-RuORx-中的Ru和Rx与它们所连接的氧原子一起形成含氧的3-7元杂环基,所述杂环基任选进一步被一种或多种Q基团取代;Ry和Rz各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、或者卤代烷基;或者,Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选进一步被选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基和炔基的一种或多种基团所取代;Q选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氰基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,所述氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被选自羟基、卤素、和烷基的一种或多种基团取代;n为0-2的整数。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中:X、Y、A、A1选自如下结构:R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、-N(Ry)(Rz)、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、-N(Ry)(Rz)、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、酯基的一种或多种基团所取代;R1、B、Ry、Rz如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中:X、Y、A、A1选自如下结构:R51、R52、R53、R54和R55各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、-N(Ry)(Rz)、卤代烷基、或卤代烷氧基;R1、B、Ry、Rz如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中:X、Y、A、A1选自如下结构:R51、R52、R53各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、-N(Ry)(Rz)、卤代烷基、或卤代烷氧基;R1、B、Ry、Rz如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(Ry)(Rz)、C1-C6卤代烷基、或C1-C6卤代烷氧基,其中Ry、Rz各自独立地选自氢或C1-C6烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,W、Z选自如下4种方式:a)W、Z为CQ;b)W、Z为N;c)W为CQ且Z为N;d)Z为CQ且W为N;其中,Q选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C5-C7芳基、5至7元杂环基或5至7元杂芳基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,R1不存在,B相同或不同且各自独立地选自:氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6卤代烷氧基。8.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,当R1不存在时,B选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基;当R1存在时,B相同或不同且各自独立地选自:-O-或-NR4-,优选为-O-;并且,R1相同或不同且各自独立地选自:氢、C1-C10烷基,所述C1-C10烷基任选进一步被选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、4~6元杂环基、C5~C7芳基、C5~C7卤代芳基、5~7元杂芳基、C3~C6环烷基-5~7元杂芳基的一种或多种基团取代,其中所述4~6元杂环基优选含氧或氮的4~6元杂环基;所述C5~C7芳基或C5~C7卤代芳基优选苯基或卤代苯基;R4如权利要求1中所定义。9.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,当R1不存在时,B选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基;当R1存在时,B相同或不同且各自独立地选自:-O-或-NR4-,优选为-O-;并且,R1相同或不同且各自独立地选自:-RuORx,其中Ru选自C1-C6亚烷基,Rx选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、或C1-C6卤代烷基;R4如权利要求1中所定义。10.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,当R1不存在时,B选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基;当R1存在时,B相同或不同且各自独立地选自:-O-或-NR4-,优选为-O-;并且,R1相同或不同且各自独立地选自:-C(O)N(Ry)(Rz),其中Ry和Rz各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C7环烷基;或者,Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成5~7元杂环基或5~7元杂芳基,优选6元杂环基或6元杂芳基,更优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基,所述5~7元杂环基或5~7元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的一种或多种基团所取代;R4如权利要求1中所定义。11.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,当R1不存在时,B选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基;当R1存在时,B相同或不同且各自独立地选自:-O-或-NR4-,优选为-O-;并且,R1相同或不同且各自独立地选自:-RuN(Ry)(Rz),其中Ru选自C1-C6亚烷基;Ry和Rz各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基;或者,Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成5~7元杂环基或者5~7元杂芳基,优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基,所述5~7元杂环基或5~7元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的一种或多种基团所取代;R4如权利要求1中所定义。12.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,当R1不存在时,B选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基;当R1存在时,B相同或不同且各自独立地选自:-O-或-NR4-,优选为-O-;并且,R1相同或不同且各自独立地选自:-RuC(O)ORx,其中:Ru选自C1-C6亚烷基;Rx选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、或C1-C6卤代烷基;R4如权利要求1中所定义。13.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,当R1不存在时,B选自氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基;当R1存在时,B相同或不同且各自独立地选自:-O-或-NR4-,优选为-O-;并且,R1相同或不同且各自独立地选自:5~7元芳基或5~7元杂芳基,优选噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基,所述5~7元芳基或5~7元杂芳基任选进一步被选自C3~C6环烷基、5~7元杂环基、酰胺基的一种或多种基团取代;R4如权利要求1中所定义。14.根据权利要求8至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,R4选自氢或C1-C6烷基,或者;R4、R1与它们所连接的氮原子一起形成5~7元杂环基或5~7元杂芳基,优选哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基,所述5~7元杂环基或5~7元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基的一种或多种基团取代。15.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,当R2为氢时,G选自C5~C7芳基、5至7元杂芳基或5至7元杂环基,优选所述C5~C7芳基、5至7元杂芳基或5至7元杂环基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、氨基、酰基、C3~C7环烷基、5~7元杂环基、C5~C7芳基、5~7元杂芳基的一种或多种基团所取代;所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3~C7环烷基、5~7元杂环基、C5~C7芳基、5~7元杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、酯基和氰基的一种或多种基团所取代;或者,当R2不为氢时,G、R2与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基,优选吡咯基、吡唑基、咪唑基,所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、氨基、C3~C7环烷基、5~7元杂环基、C5~C7芳基、5~7元杂芳基的一种或多种基团所取代。16.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,R3选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3~C7环烷基、氰基、C5~C7芳基、5~7元杂环基或5~7元杂芳基。17.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中所述化合物选自:1-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-3-异噁唑-3-基-脲;1-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-3-(5-甲基-异噁唑-3-基)-脲;1-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(5-乙氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(5-己氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(5-异丙氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[5-(2-羟基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[5-(2-乙氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(4-{5-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲;吗啉-4-羧酸-1-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基酯;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲;1-{4-[5-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-苯基)-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-苯基}-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(5-三氟甲氧基-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(5-氟-苯并咪唑-1-基)-苯基]-脲;1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(5...
【专利技术属性】
技术研发人员:司聚同,姜美锋,
申请(专利权)人:恩瑞生物医药科技上海有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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