一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用技术

本发明专利技术公开了一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用。本发明专利技术的视黄酸类化合物I对肿瘤细胞的抑制率较佳。

Retinoic acid compound, preparation method, intermediate and application thereof

The invention discloses a retinoic acid compound, a preparation method thereof, an intermediate and an application thereof. The retinoid acid I of the invention has better inhibitory rate for tumor cells.

【技术实现步骤摘要】
一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
本专利技术涉及一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用。
技术介绍
他扎罗汀(Tazarotene)是一种具有RAR亚型选择性的视黄醇类药物(JAmAcadDermatol.1997,37,S12.)，主要用于皮肤局部上皮增生(银屑病、牛皮癣、痤疮等)的治疗。Tazarotene是以乙酯的前药形式存在。该药物进入体内经酶代谢得到羧基型活性代谢产物Tazarotenicacid，可以高选择性地与RARβ和RARγ受体作用，对RARβ也有一定作用，但对RXR作用微弱。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是为了克服他扎罗汀对肿瘤细胞抑制率较差等缺陷，而提供了一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用，该化合物对肿瘤细胞的抑制率较佳。本专利技术提供了一种如式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，其中，U为CR9a或N；V为CR9b或N；X为CR9c或N；W为CR9d或N；所述的U、V、X和W中，R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、羟基、硝基、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)、卤素取代的C1-C6的烷基(所述的卤素可为氟、氯、溴或碘；所述的C1-C6的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；所述的“卤素取代的C1-C6的烷基”例如三氟甲基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基)、-NR10R11、或-COOR14；所述的R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢或C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)；AE、EG和GZ之间独立地为单键或双键；当A、E、G或Z与两个单键连接时，相应的A、E、G和Z独立地为：-(CR2R3)-、-C(＝O)-、-(NR4)-、-(N→O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-；当A、E、G或Z与一个单键和一个双键连接时，相应的A、E、G和Z独立地为：-(CR5)＝或-N＝；所述的R2、R3、R4和R5独立地为氢、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或基)、C2-C6的烯基(例如乙烯基或丙烯基)、卤素取代的C1-C6的烷基(所述的卤素可为氟、氯、溴或碘；所述的C1-C6的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；所述的“卤素取代的C1-C6的烷基”例如三氟甲基)、C1-C6的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基)、C1-C6的酰基(例如乙酰基或甲酰基)、C6-C10的芳基(例如苯基)或“杂原子为氧、硫或氮原子，杂原子数为1～2个的C3-C6的杂芳基”(例如吡啶基或嘧啶基)；m为0、1、2或3；当有多个R1取代时，取代基相同或者不同；R1为氢、羟基、硝基、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)、卤素取代的C1-C6的烷基(所述的卤素可为氟、氯、溴或碘；所述的C1-C6的烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；所述的“卤素取代的C1-C6的烷基”例如三氟甲基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基)、-NR6R7或-COOR8；所述的R6、R7和R8独立地为氢或C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)；Y为-CN、-COOR15或-CO2NHR16；所述的R15和R16独立地为氢、C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)、C2-C6的烯基(例如乙烯基或丙烯基)或C1-C6的酰基(例如甲酰基或乙酰基)；所述的化合物I不为较佳地，所述的A、E、G和Z可连接成如下所示的环：R2、R3和R5的定义同前所述。较佳地，所述的化合物I中，所述的U、V、X和W中至少一个(例如1个、2个、3个或4个)为N。更佳地，所述的化合物I中，当所述的U、V、X和W中有两个为N时，所述的化合物I可为下述任一化合物：其中，A、E、G、Z、R1、m、Y、R9a、R9b、R9c和R9d的定义同前所述。较佳地，所述的化合物A中，当Y为-COOR15时，所述的R15为氢或乙基。较佳地，所述的化合物A中，所述的Z为-(CR2R3)-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-；更佳地，所述的A、E、G和Z连接成如下所示的环：R2和R3的定义同前所述。更佳地，所述的化合物A中，当所述的Y为COOH时，所述的Z为-S-。更佳地，所述的化合物A中，当所述的Y为COOEt时，所述的Z为-(CR2R3)-、-S(＝O)-或-SO2-。较佳地，所述的化合物B中，当所述的Y为-COOR15时，所述的R15为甲基或乙基。较佳地，所述的化合物B中，所述的Z为-(CR2R3)-、-S-或-S(＝O)-；更佳地，所述的A、E、G和Z连接成如下所示的环：R2和R3的定义同前所述。更佳地，所述的化合物B中，当所述的Y为COOMe时，所述的Z为-(CR2R3)-，R2和R3的定义同前所述。更佳地，所述的化合物B中，当所述的Y为COOEt时，所述的Z为-(CR2R3)-或-S-，R2和R3的定义同前所述。更佳地，所述的化合物B中，当所述的Y为CN时，所述的Z为-(CR2R3)-、-S-或-S(＝O)-，R2和R3的定义同前所述。较佳地，所述的化合物C中，当所述的Y为-COOR15时，所述的R15为氢或乙基。较佳地，所述的化合物C中，所述的Z为-(CR2R3)-、-S-或-S(＝O)-；更佳地，所述的A、E、G和Z连接成如下所示的环：R2和R3的定义同前所述。更佳地，当所述的化合物C中，当所述的Y为COOH时，所述的Z为-S-。更佳地，当所述的化合物C中，当所述的Y为COOEt时，所述的Z为-(CR2R3)-、-S-或-S(＝O)-，R2和R3的定义同前所述。较佳地，所述的化合物I中，当所述的U、V、X和W中有一个为N时，所述的化合物I可为下述任一化合物：其中，A、E、G、Z、R1、m、Y、R9a、R9b、R9c和R9d的定义同前所述。较佳地，所述的化合物D中，当所述的Y为-COOR15时，所述的R15为氢或乙基。较佳地，所述的化合物D中，所述的Z为-(CR2R3)-；更佳地，所述的A、E、G和Z连接成如下所示的环：R2和R3的定义同前所述。较佳地，所述的化合物E中，所述的Y为CN。较佳地，所述的化合物E中，所述的Z为-(CR2R3)-；更佳地，所述的A、E、G和Z连接成如下所示的环：R2和R3的定义同前所述。较佳地，所述的化合物I中，当所述的U为CR9a、V为CR9b、X为CR9c、和W为CR9d时，其结构如化合物F所示：其中，A、E、G、Z、R1、m、Y、R9a、R9b、R9c和R9d的定义同前所述。较佳地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2016.03.11 CN 20161014114331.一种如式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，其中，U为CR9a或N；V为CR9b或N；X为CR9c或N；W为CR9d或N；所述的U、V、X和W中，R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C6的烷基、卤素取代的C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、-NR10R11、或-COOR14；所述的R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢或C1-C6的烷基；AE、EG和GZ之间独立地为单键或双键；当A、E、G或Z与两个单键连接时，相应的A、E、G和Z独立地为：-(CR2R3)-、-C(＝O)-、-(NR4)-、-(N→O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-SO2-；当A、E、G或Z与一个单键和一个双键连接时，相应的A、E、G或Z独立地为：-(CR5)＝或-N＝；所述的R2、R3、R4和R5独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、卤素取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的酰基、C6-C10的芳基或“杂原子为氧、硫或氮原子，杂原子数为1～2个的C3-C6的杂芳基”；m为0、1、2或3；当有多个R1取代时，取代基相同或者不同；R1为氢、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C6的烷基、卤素取代的C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、-NR6R7或-COOR8；所述的R6、R7和R8独立地为氢或C1-C6的烷基；Y为-CN、-COOR15或-CO2NHR16；所述的R15和R16独立地为氢、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基或C1-C6烷基酰基；所述的化合物I不为2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物，其特征在于，所述的R2、R3、R4和R5独立地为卤素时，所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘；和/或，所述的R2、R3、R4和R5独立地为“C1-C6的烷基”时，所述的“C1-C6的烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；和/或，所述的R2、R3、R4和R5独立地为“C2-C6的烯基”时，所述的“C2-C6的烯基”为乙烯基或丙烯基；和/或，所述的R2、R3、R4和R5独立地为“卤素取代的C1-C6的烷基”时，所述的“卤素取代的C1-C6的烷基”为三氟甲基；和/或，所述的R2、R3、R4和R5独立地为“C1-C6的烷氧基”时，所述的“C1-C6的烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；和/或，所述的R2、R3、R4和R5独立地为“C1-C6的酰基”时，所述的“C1-C6的酰基”为乙酰基或甲酰基；和/或，所述的R2、R3、R4和R5独立地为“C6-C10的芳基”时，所述的“C6-C10的芳基”为苯基；和/或，所述的R2、R3、R4和R5独立地为“杂原子为氧、硫或氮原子，杂原子数为1～2个的C3-C6的杂芳基”时，所述的“杂原子为氧、硫或氮原子，杂原子数为1～2个的C3-C6的杂芳基”为吡啶基或嘧啶基；和/或，所述的R1为“卤素”时，所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘；和/或，所述的R1为“C1-C6的烷基”时，所述的“C1-C6的烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；和/或，所述的R1为“卤素取代的C1-C6的烷基”时，所述的“卤素取代的C1-C6的烷基”为三氟甲基；和/或，所述的R1为“C1-C6烷氧基”时，所述的“C1-C6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；和/或，所述的R6、R7和R8独立地为“C1-C6的烷基”时，所述的“C1-C6的烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；和/或，所述的R9a、R9b、R9c和R9d独立地为“卤素”时，所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘；和/或，所述的R9a、R9b、R9c和R9d独立地为“C1-C6的烷基”时，所述的“C1-C6的烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；和/或，所述的R9a、R9b、R9c和R9d独立地为“卤素取代的C1-C6的烷基”时，所述的“卤素取代的C1-C6的烷基”为三氟甲基；和/或，所述的R9a、R9b、R9c和R9d独立地为“C1-C6烷氧基”时，所述的“C1-C6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；和/或，所述的R10、R11、R12、R13和R14独立地为“C1-C6的烷基”时，所述的“C1-C6的烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；和/或，所述的R15和R16独立地为“C1-C6的烷基”时，所述的“C1-C6的烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹鑫，俞飚，汪宁，陈俊威，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，华中科技大学，
类型：发明
国别省市：上海,31