一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种吲哚胺‑2，3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法。本发明专利技术的抑制剂，结构如通式(I)所示，其中，X、R

Indole amine -2,3- double oxygenase inhibitor containing nitrogen alkylation and aromatization of imino imide

The invention discloses a preparation method of indoleamine 2, 3 dioxygenase inhibitor and its preparation. The inhibitors of the present invention are shown in the general formula (I), wherein X, R

【技术实现步骤摘要】
一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种含有氮烷基化、芳基化和酰基化亚砜亚胺和1,2,5-噁二唑结构的IDO抑制剂及其制备方法。
技术介绍
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，它是延着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达(HayaishiO.etalScience,1969,164,389-396)。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。色氨酸为哺乳动物体内重要的必须氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，维持细胞活化和增殖，以及蛋白质以及一些神经递质的合成。因此，它的缺乏会导致一些重要的细胞的功本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药：式中，R7和R8各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；R7和R8可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRf；R9为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg；R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C1-C4烷基-苯基、C1-C4烷基-C5杂环、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb或-C(O)NRaRb；X为一个单键、O，S、NH或NRd；R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；R3和R4可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh；R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rh独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；R1和R2可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5；R1和R2可以被一个或多个卤素、烷氧基和氰基取代；R1和R2可以连接形成四至八元环；R1和Rd可以连接形成六至八元环；R1和R3可以连接形成五至八元环；n为2至8的整数；m为0、1或2。2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，所述化合物如通式(II)所示，式中，R9为C6-C20芳基、C5-C20杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb；其中，Ra、Rb、R3、R4、R1的定义如权利要求1所述；R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C1-C4烷基-苯基、C1-C4烷基-C5杂环、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb或-C(O)NRaRb；R1和R2可以被一个或多个卤素、烷氧基和氰基取代；R1和R2可以连接形成四至八元环；n为2-6的整数。3.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，所述化合物如通式(III)所示，式中，Ar为苯环，五元或六元杂芳基，Ar可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Re、-SO2NRaRb；R2为C1-C12烷基、C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C1-C4烷基-苯基、C1-C4烷基-C5杂环、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb或-C(O)NRaRb；Ra、Rb、R3、R4、R1的定义如权利要求1所述；R1和R2可以被一个或多个卤素、烷氧基和氰基取代；R1和R2可以连接形成四至八元环；n为2-6的整数。4.如权利要求3所述的通式(III)化合物，其特征在于，R1为C1-C4烷基；R2为C1-C6烷基、苯基、C5-C20杂芳基、-C(O)ORe；-SO2Re、-SO2NRaRb或-C(O)NRaRb；Ra、Rb的定义如权利要求1所述；R1和R2可以连接形成四至八元环；R3和R4各自独立为氢；n为2-6的整数。5.如权利要求1所述的通式(I)化合物或其药学上可以接受的盐、立体异构体、互变异构体、或前药，其特征在于，所述前药如通式(IV)所示，式中，R1、R2、R3、R4和R9的定义如权利要求1所述；R10a为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的五元或六元杂芳基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12烷氧基，取代或未取代的C3-C12环烷基，C3-C12环烷氧基、NRaRb；其中，Ra、Rb的定义如权利要求1所述，其中，所述的“取代”指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。6.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，所述化合物为：(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(氮，硫-二甲基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((3-(硫-甲基-氮乙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((3-(硫-甲基-氮异丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((3-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((3-(硫-甲基-氮(2,2,2-三氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((3-(硫-甲基-氮(2-氟乙基)亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(1-氧-3,4,5,6-四氢-1λ6,2-噻嗪-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((3-(硫-甲基-氮环丙基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((3-(硫-甲基-氮环丁基基亚砜亚胺)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(±)(Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基)-氮'-羟基-4-((2-(硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：王召印，郭巍，朱继东，胡新波，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31