用于医学用途的醇酸-内酯共聚物制造技术

一种组合物，包括：合成的、生物可降解的、生物相容的聚合物，所述聚合物包括多元酸或其衍生物、单甘油酯和内酯单体的反应产物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可生物降解、生物相容的在药学和医学上应用的聚合物及含有该聚合物的组合物和医疗器件。
技术介绍
在体内可生物降解且生物相容的天然及人工合成的聚合物，包括均聚物和共聚物，众所周知可以用于制备可植入体内组织并在一定时间内可被身体吸收或排除的医疗器件。这样的医疗器件的例子包括缝合固定凹体器件，缝合线，钩环，外科手术用钉，夹子，板材，螺丝钉，药物递送装置，防粘连薄膜及泡沫，以及组织粘合剂。天然聚合物可以包括肠线、 纤维素衍生物以及骨胶原。天然聚合物典型地可在在体内经过聚合物酶解过程后被身体吸收。合成聚合物可以包括脂肪族聚酯， 聚酐以及聚原酸酯。该聚合物典型地可通过在体内水解降解后被身体吸收。合成的可被吸收的聚合物包括均聚物，例如聚乙交酯、聚丙交酯、聚ε-己内酯、聚环丙烷碳酸酯以及聚对-二氧六环，和共聚物，例如聚丙交酯-共-乙交酯，聚ε-己内酯共乙交酯、聚乙交酯共-环丙烷碳酸酯，聚亚烷基二羟乙酸酯以及聚草酸酯(polyoxaesters)。这些聚合物可以是统计学上的无规共聚物、嵌段共聚物，链段共聚物或者接枝共聚物。由多元醇，多元酸和脂肪酸的缩聚反应形成的醇酸树脂型聚酯可用于多种产品的工业涂膜，这些产品包括化学树脂，珐琅，清漆和颜料。这些聚酯还可用于食品工业，制备作为脂肪替代品的组织化油及乳液。在药物传递和医疗器件应用领域对聚合物有着很大的需求，此处的聚合物应具有较低的熔融温度及在熔化时具有低的粘度，这样可允许在制备医疗器件和组合物时应用无溶剂加工技术，该聚合物能快速结晶，并在六个月内生物降解。另外，对可以形成可注射的微分散体的聚合物也有一定的需求，该微分散体可传递不稳定的药物例如蛋白质。专利技术概述本专利技术涉及一种合成的，生物可降解的、生物相容的聚合物，该聚合物包含多元酸或其衍生物、单甘油酯和内酯的反应产物，以及含有该聚合物的用于医学用途和医疗器件的组合物。专利技术详述醇酸树脂聚合物可以通过几种已知方法进行制备。例如，醇酸树脂类聚合物可以根据Van Bemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)公开的方法，通过缩聚琥珀酸酸酐和甘油制备而成。在＂脂肪酸＂方法中(参见Parkyn等，Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，Vol.2 and Patton，InAlkyd Resins Technology，Wiley-interscience New York(1962))，将脂肪酸，多元醇和酸酐一起混合并进行反应。＂脂肪酸单甘油酯＂方法包括使用甘油酯化脂肪酸的第一步骤，当完成第一步反应后加入酸酐。然后加热反应混合物，进行聚合反应。在＂油-单甘油酯＂方法中，将油与甘油反应形成单-、二-和三甘油酯的混合物，该混合物然后与酸酐进行聚合反应。用于本专利技术的合成的，可生物降解的，可生物相容的的聚合物是多元酸或其衍生物，单甘油酯，和内酯的反应产物，其可以被划分为醇酸-内酯共聚物。优选地，本专利技术的聚合物可以通过多元酸，或其衍生物与单甘油酯的初步缩聚进行制备，形成醇酸聚酯预聚物。单甘油酯含有反应性羟基基团和脂肪酸基团。醇酸聚酯预聚物与一种或多种内酯单体反应形成本专利技术的醇酸-内酯共聚物。预期的水解副产物是甘油，羟基酸(类化合物)，二羧酸(类化合物)以及脂肪酸(类化合物)，所有这些都是可生物相容的。该聚合物包含带有连在醇酸聚酯嵌段上的侧链脂肪酸酯基团的脂肪族聚酯骨架。由长链饱和脂肪酸所制备的聚合物是固态的并且表现出相对较低的熔点，例如在大约25℃到70℃之间。或者，不饱和脂肪酸或短链脂肪酸的应用结果产生液态的聚合物。正如此处所使用的，液态聚合物是熔点低于大约25℃，最好是低于大约20℃的聚合物。可将固态聚合物和液态聚合物混合形成可注射的微分散体。该微分散体可以通过将本专利技术的液态聚合物和本专利技术的精细研磨过的的固态聚合物物理混合而形成，或者通过使用液态聚合物作为润滑剂来研磨大块固态聚合物的悬浮液，直到获得预期的粒径大小分布为止。一般情况下，固态聚合物具有的平均粒径应小于500微米而且优选小于50微米。现在首选的做法是将精细研磨过的固态聚合物和液态聚合物混合并且将混合物的温度提高到一个足够高的温度水平以融化固态聚合物(熔融混合)。熔融混合是首选的，因为其简化了在生产微分散体时所涉及的混合操作。避免在熔融混合的过程中过分的加热以防止聚合物的酯交换是可取的。可用于制备在本专利技术所用的聚合物的单甘油酯包括，但并不限于，单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酰甘油酯及其混合物，优选的单甘油酯包括单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯。可用到的多元酸包括天然的多官能团羧酸，例如包括琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸以及癸二酸；羟基酸，例如二羟乙酸，苹果酸，酒石酸以及柠檬酸；不饱和酸，例如富马酸以及马来酸。多元酸衍生物包括酸酐，例如琥珀酸酐，二甘酸酐，戊二酸酐以及马来酸酐，混合酸酐，酯，活化酯以及酰卤。优选上述的多官能团羧酸。适宜的内酯-衍生重复单元可产生于下述单体，包括但并不限于内酯单体，选自下列的乙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，内消旋-丙交酯，ε-己内酯，对-二氧六环，环丙烷碳酸酯，1，4-二噁庚-2-酮以及1，5-二噁庚-2-酮。在本专利技术的某些实施方案中，醇酸聚酯预聚物可以通过多元酸或其衍生物，单甘油酯以及，另外地，至少另一种多元醇进行制备，该多元醇选自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，双-2-羟乙基醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二二醇以及其他的二醇，线性聚(乙二醇)，支化聚(乙二醇)，线性聚(丙二醇)，支化聚(丙二醇)，线性聚(乙二醇-共-丙二醇)以及支化聚(乙二醇-共-丙二醇)。在制备本专利技术所用的聚合物时，用于特殊用途的聚合物所必需的特殊化学及物理性质必须要考虑。例如，改变化学组成可能改变化学和物理性质，包括吸收时间。共聚物可通过使用二酸，不同的单烷酰基甘油酯以及不同的内酯的混合物来制备以达到预期的一系列性质。类似地，两种或更多的醇酸-内酯共聚物的共混物可被制备出来以具有面向不同应用的性质。含有除酯键外的其它连接体的共聚物也可以被合成，例如，可以使用酯-酰胺化合物，酯-碳酸酯化合物，酯-酸酐化合物以及酯尿烷，仅举几个例子。多官能团单体可被用于生产交联的聚合物网络。或者，通过使用含有至少一个双键的单甘油酯或者二酸来引入双键以允许光致交联。只要聚合物是充分水溶的或水可溶胀的，那么水凝胶使用这种方法可被制备出来。官能化的聚合物通过选择合适的单体来制备。具有侧链羟基的聚合物可以使用羟基酸例如苹果酸或酒石酸来合成， 具有侧链胺基，羧基或其它官能团的聚合物也可被合成。许多具有生物活性的物质，在下文称为生物活性剂，可以通过已知的偶合化学被共价连接在这些官能化聚合物上以获得生物活性剂的持续释放。这里所述的生物活性剂意指包括对于哺乳动物有治疗活性的那些物质或材料，例如药物化合物。对于有效剂量的生物活性剂，意指该组合物包含能提供治疗活性的最小有效剂量的生物活性剂。在另一个实施方案中，本专利技术所述的聚合物可以各种方式封端以获得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·纳坦，
申请(专利权)人：伊西康公司，
类型：发明
国别省市：