新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类如通式(I)所示的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐及其制备方法，其中R1为为取代或未取代的苯环、联苯环，所述取代的苯环、联苯环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、硝基、或异丙基；R2是H。此外，本发明专利技术还提供了含有所述糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其应用。本发明专利技术提供的化合物和药物组合物具有良好抗菌活性，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。

Novel glycopeptide antibiotic derivative and medicinal composition, preparation method and application thereof

The present invention discloses a kind of general formula (I) salt and a preparation method of glycopeptide antibiotic derivatives are shown and pharmaceutically acceptable, wherein R1 is a substituted or unsubstituted phenyl, substituted biphenyl ring, the substituted benzene ring, biphenyl ring with one or more of the halogen C1, hydroxyl, amino, ~ C9 alkoxy, nitro, or isopropyl; R2 is H. In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition containing the glycopeptide antibiotic derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and the use thereof. The compounds and pharmaceutical compositions provided by the invention have good antibacterial activity, and are of great significance for the development of new antibacterial agents.

【技术实现步骤摘要】
新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学合成
，涉及一类新颖的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用。
技术介绍
糖肽类抗生素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染的首选药物。然而，以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如MRSA对万古霉素的敏感性有所下降，这将对临床抗感染治疗产生严重威胁，因此，寻找能够对耐药菌株有效的新型糖肽类抗生素迫在眉睫。中国专利200910053906.9报道了一个新型糖肽类化合物，结构如本专利技术的化合物(Ⅱ)所示，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键，对其进行结构修饰的研究未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是为了提供通式(Ⅰ)所示的各种系列的糖肽类衍生物及其药学可接受的盐：其中，R1为C3～C9饱和脂肪烃基、癸胺基甲基、或芳香基团，该芳香基团为未取代或取代的苯环、联苯环、或萘环，苯环、联苯环、或萘环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、硝基、或异丙基；R2是H或CH2-R3，R3是C3～C9饱和脂肪烃基团。优选地，R1是苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、联苯基、4’-氯-联苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,4,5-三氟苯基、4-正壬氧基苯基、4-正辛氧基苯基、4-正己氧基苯基、1-萘基、2-萘基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基、正丙基、癸胺基甲基。优选地，R2是氢、正癸基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基。本专利技术中，所述的在药学上可接受的盐较佳的为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。其中，所述的碱金属较佳的为钠或钾；所述的碱土金属较佳的为钙或镁；所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。本专利技术还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述糖肽类衍生物或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本专利技术中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。本专利技术的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本专利技术的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本专利技术的化合物的重量含量为0.1％～99.5％，优选的含量为0.5～90％。上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1～2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本专利技术的化合物可以按常规方法成盐，例如制成盐酸盐。本专利技术的进一步目的是提供上述通式化合物的制备方法。本专利技术中通式(I)所示的化合物可由下列合成路线制得：其中，R1和R2的定义同上具体方法包括如下：方法A：当R2＝H，R1如权利要求1所定义时：1、缩合：通式(II)所示的化合物与醛R1-CHO在合适的溶剂和合适的温度中反应，生成中间体西佛碱。其中醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比是2:1～0.9:1，优选摩尔比是1.1:1～1.5:1；所述的合适的溶剂可以选自二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，优选溶剂是DMF、C1～C4的醇中的一种或多种，更优选的溶剂是DMF/甲醇(1:1)；所述的合适的温度可以是0℃～100℃，优选温度是60℃～70℃。2、还原：缩合反应的产物不经分离纯化，直接与还原剂反应得到通式(I)所示的化合物。其中还原剂可以是氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷等，优选的还原剂是氰基硼氢化钠。方法B：当R1和R2为CH2-R3且R3如权利要求1所定义时：1、缩合：通式(II)所示的化合物与醛R3-CHO在合适的溶剂和合适的温度中反应，生成中间体西佛碱。其中醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比是2:1至约3:1，优选2.5:1。所述的合适的溶剂可选自二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，优选溶剂是DMF、C1～C4的醇中的一种或多种，更优选的溶剂是DMF/甲醇(1:1)；所述的合适的温度可以是0℃～100℃，优选温度是60℃～70℃。2、还原：缩合反应的产物不经分离纯化，直接与还原剂反应得到通式(I)所示的化合物。其中还原剂可以是氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷等，优选的还原剂是氰基硼氢化钠。本专利技术的又一个目的是提供上述化合物在制备抗细菌感染的药物中的用途。本专利技术的积极进步效果在于本专利技术的如通式(I)所示的化合物的衍生物及其药学可接受的盐具有良好的抗菌作用。具体实施方式为了进一步阐明本专利技术，下面给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本专利技术的意义和内容，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃～30℃。DMFN,N-二甲基甲酰胺HPLC高效液相色谱MIC最低抑菌浓度通式(I)所示的某些实例化合物的相关数据见表1。实施例中，制备型HPLC纯化条件：色谱柱SepaxBR-C1821.2×100mm(5μm)，梯度洗脱，流动相组成：时间(min)甲醇0.1％甲酸0595203070检测波长240nm。将所需流分减压除去有机溶剂，用饱和碳酸氢钠调pH至6～7，用正丁醇萃取，水洗，减压蒸去丁醇，干燥后得产物。本专利技术中所述的收率是指摩尔收率。表1注解：a:Cl元素分析：理论值9.62％，实测值9.27％实施例1：化合物1的合成室温下，将通式(II)所示的化合物(500mg，0.31mmol)溶解在10mlDMF/甲醇(1:1)中，加入4-溴苯甲醛(63mg，0.34mmol)，反应液在60℃下加热搅拌2小时后冷至室温，加入氰基硼氢化钠(40mg，0.62mmol)，室温搅拌2小时，反应液减压蒸去甲醇，残余物倾入70ml丙酮中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤，用制备型HPLC纯化，得终产品(化合物1)100mg，收率18.4％。实施例2：化合物1的合成通式(II)所示的化合物(300mg，0.19mmol)溶解在6mlDMF/甲醇(1:1)中，加入4-溴苯甲醛(70mg,0.38mmol)，反应液在0℃搅拌3小时，加入氰基硼氢化钠(24mg，0.38mmol)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)所示的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中：R1为为取代或未取代的苯环、联苯环，所述取代的苯环、联苯环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、硝基、或异丙基；R2是H。2.如权利要求1所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。3.如权利要求1所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，R1为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、联苯基、4’-氯-联苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,4,5-三氟苯基、4-正壬氧基苯基、4-正辛氧基苯基、4-正己氧基苯基。4.如权利要求1～3任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，所述的药学上可接受的盐为碱金属、碱土金属的盐、或与酸形成的盐。5.如权利要求4所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，所述的碱金属为钠或钾；所述的碱土金属为钙或镁；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。6.一种如权利要求1～5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括：将通式(II)所示的化合物与醛R1-CHO在极性溶剂和0℃～100℃温度中反应，生成中间体西佛碱，然后与还原剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵昌，周伟澄，魏维，蒋晓岳，张顺利，孙新强，阮林高，沈芳，李秋爽，周亭，戈梅，罗敏玉，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33