一种2-氮唑硫色酮类化合物及其合成方法和在制备抗真菌药物中的应用技术

本发明专利技术涉及一种2-氮唑硫色酮类化合物(式I)具有如下结构，其中R1是被氢或C1-C3烷基取代的五元氮唑环；R2为羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基；R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基。本发明专利技术的化合物具有制备抗真菌药物用途，对常见致病真菌以及深部真菌感染都具有较强的抑菌活性，并且毒性低，稳定性好、抗真菌谱广。

2- azole sulfur ketone compound and synthetic method thereof and application in preparing antifungal medicine

The present invention relates to a 2- triazole sulfur chromone compounds (I) has the following structure, which is five yuan R1 triazole ring is hydrogen or C1-C3 alkyl substituted; R2 hydroxy, alkoxy, C1-C6, C1-C6, C1-C6, alkyl hydrocarbon amino phenyl, by 1 or more C1-C6 alkoxy substituted phenyl, phenoxy, by 1 or more C1-C6 alkoxy substituted phenoxy; R3, R4, R6 separately selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, alkoxy, C1-C6 C1-C6, hydrocarbon amino phenoxy, by 1 or more C1-C6 alkyl or alkoxy substituted phenoxy. The compounds of the invention have the use of preparing antifungal drugs, have strong antibacterial activity against common pathogenic fungi and deep fungal infections, and have low toxicity, good stability and wide antifungal spectrum.

【技术实现步骤摘要】
一种2-氮唑硫色酮类化合物及其合成方法和在制备抗真菌药物中的应用
本专利技术涉及一种抗真菌的2-氮唑硫色酮类化合物，这种化合物的合成方法及其在制备抗真菌药物中的应用。
技术介绍
真菌在自然界大量存在，很多真菌可引起动植物的多种病害，不仅危害动植物的生长，更主要的是影响人类健康，威胁人类生命安全。近年来，由于免疫受损人群，包括恶性肿瘤、恶性血液病、艾滋病、SARS、糖尿病、严重烧伤等发病快速增多，以及广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，导管、插管和器官移植等新技术的开展，使机会性深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越来越严重。资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11％～40％，病死率为40％。据文献报道，通过对上世纪80年代至90年代医院内细菌和真菌感染导致败血症的统计结果分析显示，其中真菌感染导致败血症的发病率明显渐增，并且真菌性败血症的病死率最高，高达71.43％。通过对149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升趋势。因此，抗真菌药物的研究和开发越来越受到重视。而现在临床上应用的抗真菌药物按结构可以分为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药及其他抗真菌药。抗真菌抗生素，主要为多烯类抗生素，是作用于真菌膜上麦角甾醇的药物，近年来虽然各国报道的新抗真菌抗生素种类繁多，但是其中有一部分抗生素专抗植物真菌，而大多数抗动物真菌的抗生素抗真菌谱过窄，或体内活性微弱，或细胞毒性较强等，具有开发前景者不多。唑类抗真菌药为麦角甾醇生物合成抑制剂，是临床上应用最广泛的药物，包括咪唑和三氮唑类，现有的唑类抗真菌药物一般都有相对较宽的抗真菌谱，但是每个药物之间仍有差异，同时也存在一定的毒副作用和耐药性。而其他抗真菌药物也同样伴随这抗真菌广谱窄，一定抗药性和毒性等问题。色酮类化合物是一类广泛存在且具有生物活性的物质，早在十九世纪末，人们便已经从广泛分布于地中海东部国家的伞形科阿米芹的果实中提取出了Khellin，并被作为第一个色酮类药物临床应用。活性研究表明，无论是天然存在的还是合成得到的色酮类化合物，具有抗过敏、抗菌、抗癌、抗病毒、降血压血脂等广泛生理活性，尤其作为抗真菌药物，目前研究较为活跃，已成为抗真菌药物研发的热点之一。而硫色酮结构在药物合成中是一种重要的结构基序，比相应的色酮，其表现出较高的生物活性。硫色酮类化合物主要通过合成的方式获得，它相对于色酮的生理活性都有较大的增强，更是在抗真菌药物研究领域有着广泛的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种硫色酮类抗真菌化合物，该化合物对常见治病真菌以及深部真菌感染都具有较强的抑菌活性，而且具有毒性低，稳定性好、抗真菌谱广，安全性好等特点。本专利技术还提高该硫色酮类抗真菌化合物的制备方法及其在制备治疗系统性真菌感染的药物中的应用。一种2-氮唑硫色酮类化合物，化学结构如式(I)式(I)中，R1选自如式(II)五元氮唑环中的一种：其中：J、K、L分别独立地选自氢、C1-C3的烃基；R2选自羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基；R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基。本专利技术2-氮唑硫色酮类化合物合成方法，按下步骤：用化合物(V)与CS2在碱性化合物作用下缩合、环合形成2-巯基硫色酮衍生物的盐即化合物(VI)，然后与碘乙烷或溴乙烷反应得式(IIIa)化合物。所述的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺。其反应式如下：其中：R2选自羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基；R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基；M表示无机盐金属离子；X表示F或Cl。将式(IIIa)化合物溶于有机溶剂中，在1-1.3当量的氧化剂存在下进行氧化反应而得式(IIIb)化合物。所述有机溶剂选自乙腈、乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；所述氧化剂选自二氧化锰、过氧化氢、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁或过氧乙酸。其反应式如下：其中：R2选自羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基；R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基。将式(IIIa)化合物溶于有机溶剂中，在2-3当量的氧化剂存在下进行氧化反应而得式(IIIc)化合物。所述有机溶剂选自乙腈、乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；所述氧化剂选自二氧化锰、过氧化氢、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁或过氧乙酸。其反应式如下：其中：R2选自羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基；R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基。以式(III)化合物为原料，在有机溶剂中，在碱性化合物存在条件下，与式(IV)化合物反应而得2-氮唑硫色酮类化合物。所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的至少一种；所述的碱性化合物选自氢化钠、氢化钾、碳酸钟或碳酸铯。所述式(III)化合物结构如下：所述式(IV)化合物选自以下结构化合物中的一种，其中：Z选自硫(S)、亚硫酰基磺酰基J、K、L分别独立地选自氢、C1-C3的烃基；R2选自羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基；R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基。本专利技术式(I)化合物还包括其在药物制剂学上所容许的盐。本专利技术提供所述2-氮唑硫色酮类化合物在制备治疗真菌感染疾病的人用药物或动物用药物中的应用。所述药物中除含有活性成分2-氮唑硫色酮类化合物外，还含有与药物上可接受的载体、助剂和/或稀释剂，组成组合物。所述药物的剂型是溶液、霜剂、栓剂、膏剂或溶液剂。本专利技术还提供所述2-氮唑硫色酮类化合物作为农业和园艺杀菌剂的应用。所述杀菌剂中除含有活性成分2-氮唑硫色酮类化合物外，还含有与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)的2‑氮唑硫色酮类化合物，其化学结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)的2-氮唑硫色酮类化合物，其化学结构如下：R1选自如式(II)五元氮唑环中的一种：其中：J、K、L分别独立地选自氢、C1-C3的烃基；式(I)中的R2选自羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基；式(I)中的R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；式(I)中的R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基。2.一种权利要求1所述的2-氮唑硫色酮类化合物的合成方法，其特征是以式(III)化合物为原料，在有机溶剂中，在碱性化合物存在条件下，与式(IV)化合物反应而得2-氮唑硫色酮类化合物。所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯中的至少一种；所述的碱性化合物选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾或碳酸铯。所述式(III)化合物结构如下：所述式(IV)化合物选自以下结构化合物中的一种：其中：Z选自硫(S)、亚硫酰基磺酰基J、K、L分别独立地选自氢、C1-C3的烃基；R2选自羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基；R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃氧基取代的苯氧基。3.根据权利要求2所述的式(III)结构化合物，当Z为硫时(结构为式IIIa)，其合成方法为：用化合物(V)与CS2在碱性化合物作用下缩合、环合形成2-巯基硫色酮衍生物的盐，即化合物(VI)，然后与碘乙烷或溴乙烷反应得式(IIIa)化合物。所述的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺。其反应式如下：其中：R2选自羟基、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃基或烃氧基取代的苯氧基；R3、R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴或碘；R5选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6的烃氧基、C1-C6的烃氨基、C1-C6的烃基、苯氧基、被1个或多个C1-C6烃...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖涛，冯议，胡彪，陈国策，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32