The present invention relates to pyrimidine derivatives containing hydrazone and its optical isomers of formula I, the pharmaceutical acceptable salt, solvate or prodrug, pharmaceutical compositions and their preparation method of formula I compound as an active ingredient, wherein the substituents R1, R2, R3, Ar, X the meanings given in the specification. The invention also relates to compounds of formula I with strong ALK and ROS1 kinase inhibition, and also relates to the compound and its optical isomers, pharmaceutically acceptable salt in preparation for the treatment and / or prevent the abnormal expression of ALK and ROS1 drugs caused by the disease in use, especially the use thereof the treatment and / or drugs for the prevention of cancer.
【技术实现步骤摘要】
含腙的嘧啶类衍生物及其用途
本专利技术涉及含腙的嘧啶类衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及所述化合物较强的ALK和ROS1激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ALK和ROS1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
激酶靶点药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前发现的激酶靶点药物中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。蛋白激酶(ProteinKinases,PKs)，是一种通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinase,PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threoninekinase,STK)。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和...
【技术保护点】
通式
【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，X为O、S、NH、NCH3；R1为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；R2为1-2个选自卤素、三卤甲基、羟基、氰基、氨基、硝基:R3为H、(C1-C6)烷基；Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R4取代；R4为1-4个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，X为NH、NCH3。3.权利要求1或2的通式Ⅰ的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1为(C1-C6)烷基磺酰基，优选为异丙基磺酰基。4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R3为H、(C1-C3)烷基，优选为H、CH3。5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ的衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R2为F、Cl。6.权利要求1-5任何一项的通式Ⅰ的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R4取代。7.权利要求1-6任何一项的通式Ⅰ的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，Ar为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R4取代；R4为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、二甲氨基、甲磺酰基。8.下列通式Ⅰ的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：(E)-2-(2-苯基亚甲基肼基)-5-氯-N-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺；(E)-5-氯-N-(2-(异丙磺酰基)苯基)-2-(2-(吡啶-4-基亚甲基)肼基)嘧啶-4-胺；(E)-5-氯-N-(2-(异丙磺酰基)苯基)-2-(2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基)嘧啶-4-胺；(E)-5-氯-N-(2-(异丙磺酰基)苯基)-2-(2-(噻吩-2-基亚甲基)肼基)嘧啶-4-胺；(E)-5-氯-2-(2-(呋喃-2-基亚甲基)肼基)-N-(2-(异丙...
【专利技术属性】
技术研发人员：宫平，翟鑫，刘亚婧，赵燕芳，王昱，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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