生物医用的复合基质制造技术

本发明专利技术涉及由至少一种源自天然且交联的生物相容聚合物组成的复合基质，接枝分子量小于５０，０００Ｄａ的小链，接枝量为１０～４０％，和制备生物相容且可部分降解的基质的方法，所述基质由至少一种源自天然的聚合物组成，所述方法包括：一方面，接枝分子量小于１０，０００Ｄａ的小链，接枝量为１０～４０％，另一方面，交联所述聚合物主链以生成均一的基质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种生物相容的基质，其由至少一种高度官能化的源自天然的聚合物组成，能置换生物流体、分离组织或增强组织。本专利技术基质的特征为通过延迟其化学、生物和物理降解得到在活体内的长期持久性。本专利技术提供一种方法和提供以至少一种源自天然聚合物复合基质形式的组合物，以得到适于增加组织分离或粘性补充的医疗装置(医药活性的)，其可完全生物降解，但特征在于在活体内的长期持久性。往往设想注入粘弹性溶液以代替天然滑液，在关节病患者体内，因为粘多糖组分分子量的降低，天然滑液不再能确保软骨保护功能、润滑和对震动的吸收。这些产品在关节囊中迅速被消除。在医疗应用和化妆品应用中都需要增强组织。在医疗领域的一些场合，需要扩大某些组织以确保其功能；如声带、食道、尿道括约肌、及其它肌肉等。患者可求助于美容外科手术以消除皱纹、面部疤痕、增厚嘴唇等。但是这种措施除了具有高昂的费用外，还具有许多缺点，这是因为其是侵入性和危险的方法。注入适合增强组织的材料是广泛使用的方法。用作医疗装置的皮下注射器针头具有以下优势易于使用、精确和形成非侵入式的方法。市场上得到的可注入材料是永久的或可生物降解的产品。不可吸收的永久性产品目前存在两种使用不可吸收产品的方法注入硅树脂或固体粒子在媒介溶液中的悬浮液。广泛使用的是注入硅树脂。但是，考虑到不希望的长期影响(皮肤的结节、溃疡)，逐渐弃用该方法. 注入固体微粒也能增强永久性组织。美国专利5,344,452公开了粉状固体的使用，其由直径10μm～200μm的具有非常光滑表面的微粒组成。商业产品Artecoll和Arteplast是由聚甲基丙烯酸酯的微球在胶原质溶液中的悬浮液组成的。EP-A-1 091 775提出甲基丙烯酸酯水凝胶片段在透明质酸酯溶液中的溶液。同样也已经使用了硅树脂、陶瓷、碳或金属(U.S.5,451,406，U.S.5,792,478，U.S.2002-151466)，聚四氟乙烯片段、玻璃或合成聚合物(U.S.2002-025340)的颗粒，和胶原质球，但是结果不能令人满意，具有副作用、生物降解和残余物移动的问题。因此，粒子具有如下缺点的至少一种过大直径和不规则的形状使粒子彼此粘附，这使得通过细针头注射很困难，过度易碎的粒子在注射过程中会破裂，注入太小的粒子会导致巨噬细胞和淋巴系统其他构成成分对其的迅速消化，注入的粒子会移动且不吸附到周围的细胞上。因此这些产品固有的性质导致的主要缺点有激活巨噬细胞的危险、构成产品合成片段的移动或需要注射类固醇甚至切除手术的肉芽肿外观。另外，此类产品不能在必要时进行修饰。在可降解的生物材料中，值得一提的是胶原质或交联的透明质酸的溶液。Collagen公司开发了基于与戊二醛交联的胶原质的制剂。(U.S.4,582,640)。该产品被酶或生物化学过程、被巨噬细胞消化，被淋巴系统消除，因此迅速降解。所以需要重复治疗。U.S.5,137,875要求保护含有透明质酸的胶原质水性悬浮液或溶液的用途，但是该产品不能制成用于长期治疗的溶液。EP 0466300提出注入包括分散于液相中的基质的粘弹性凝胶，该两相由交联并萃取得到的海兰(Hylan)(源于动物的高分子量透明质酸盐)构成。开发透明质酸酯及透明质酸交联衍生物，以增加该糖胺聚糖的吸收时间，并因此得到更长的持留时间。在适于化妆品应用的这类产品中，可以引用的是Restylane，由流体相(非-交联透明质酸酯)和高度交联相组成的两相凝胶。如果分子间或者分子内交联的聚糖或者酸化聚糖的酯用于多种应用，例如防止手术后粘连(EP 0 850 074，U.S.4,851,521，EP 0 341 745)，由于高水平的酶降解和酯键短的寿命，这些产品不能构成长时间持续的效果，与醚键相反，酯键在生理环境中可降解(U.S.4,963,666)。为增加基质的持久性，趋向于使用高分子量的聚合物或者增加交联度。但是如果以显著的方式增加交联，那么产品的寿命、这些高度交联凝胶的处理，由此非常受限，因为聚合物的其它位点没有被交联保护，其机械地和化学地易碎并更易受破坏。而且，交联度增加太多可导致产品难于注入。EP0 749 982提出以低的接枝率将抗氧化剂接枝到基质上。因此，很明显现有的材料不能提供完美的解决办法，应持续探求新产品以增强组织、分离组织、或者粘性补充，同时满足高度识别的生物相容材料、容易地用于临床使用、具有在其功能不再需要时此产品能消失的寿命，但其寿命足以限制医学的和外科的干扰。专利技术概述尽管增强组织、分离组织和粘性补充的条件已知许多年，并已经提出许多方案用于治疗和化妆品应用，本专利技术提供一种方法，并提出新型组合物使得医疗装置长时间有效，而且没有副作用。这些相同的组合物也被证明对构成用于活性医药物质的媒介物有用。本专利技术的原理基于占据聚合链的许多位点，以延迟聚合物主链上直接的化学攻击和酶攻击。接枝小分子伴随着交联致使基质密度增加，并因此增加其降解必需的时间，同时通过非常大的交联度限制小分子的移动性。通过追溯到聚合物主链具有相同占据位点数量、但是交联度更大的基质，网状形成和接枝这两种官能化类型的结合，也增加基质用于注入的容易度。如果接枝分子具有抗氧化性能，可以放大组合物长期持久性的效果。抗氧剂也可以分散在基质中。使用纤维素的衍生物或其它在人体中不存在的天然聚合物构成产品，也使得基质在缺乏特定水解酶的情况下延迟降解。在本专利技术中，术语“位点”表示聚合物链上所有能被攻击的点；其可以是侧功能基如羟基或羧基，或链如醚键。医疗装置的长期持久性效果增加医学植入的间隔，并因此改善患者的生活质量。本专利技术的另一个目的是提供含有一种或者多种医药活性分子的相同的组合物。专利技术的详细说明本专利技术提供具有长期持久性的生物相容性复合单相基质，包括至少一种高度官能化的源自天然的聚合物。长期持久性表示活体内寿命大于具有相同官能化程度、但是由本专利技术方法之外的另一方法得到产品的活体内寿命，这些产品的特征往往是单一交联。适合于粘性补充或者组织扩增的物质包括至少一种分子量大于100,000Da的聚合物，该聚合物选自聚糖，如透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、硫酸肝素、纤维素及其衍生物，苍耳烷及藻酸酯、蛋白质或核酸，此聚合物通过接枝小链高度官能化，并且交联形成基质。基质表示三维网络，其由源自生物的通过交联和接枝双重官能化的聚合物组成。特别地，交联剂选自双或多官能化的环氧化物，例如1，4-丁二醇二缩水甘油醚(也称1，4-二(2，3-环氧丙氧基)丁烷)、1-(2，3-环氧丙基)2，3-环氧环己烷和1，2-乙二醇二缩水甘油醚、表卤代醇和二乙烯基砜。网络化度定义为确保聚合物链连接的网络化剂摩尔数和聚合物结构摩尔数的比值，就可注射产品来说为0.5～25％，就固体来说为25～50％。为增加基质的空间大小和密度，并因此增加产品由化学和生物降解所需的时间，可通过离子键或者共价键方式接枝小链到基质上，优选地通过醚化。在基质上这些接枝链占据许多位点，这显著地增加产品的寿命，而且不会改变组成基质聚合物的机械或者流变性能。加入由“饵”组成的生物和化学防护剂以机械性保护。接枝在羟基或者羧基类官能团上的链，大概一方面直接保护这些反应的官能团，另一方面通过空间位阻间接地保护其它位点不被攻本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由至少一种源自天然且交联的生物相容聚合物组成的复合基质，其上接枝有分子量小于５０，０００Ｄａ的接枝链，以接枝分子的摩尔数和所述聚合物单元摩尔数之间的比值定义的接枝量为１０～４０％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛朗斯埃尔米特，奥利维耶伯努瓦，
申请(专利权)人：安特易斯有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]