恩诺沙星‑钙螯合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种恩诺沙星‑钙螯合物及其合成方法和应用。该螯合物是由恩诺沙星和氢氧化钙在极性溶剂中反应，制得目标物粗品；其中，所述的极性溶剂为水，或者是水与选自含1～3个碳原子的低碳醇中的一种或两种以上的组合，此时，水在极性溶剂中所占的比例为大于或等于10v/v％。申请人的研究表明，本发明专利技术所述螯合物具有与其配体恩诺沙星大体相当的抗菌活性，但其水溶性较配体恩诺沙星有所提高，其毒性较配体恩诺沙星显著降低，而且合成方法简单，降低了生产成本；同时反应产物只有目标配合物和水，无其它无机盐残留，进一步简化产品的分离提纯和后处理工艺。本发明专利技术所述螯合物的结构如下式(I)所示：

Enrofloxacin calcium chelate synthesis method and application thereof

The invention discloses a enrofloxacin calcium chelate synthesis method and application thereof. The reaction is chelated by enrofloxacin and calcium hydroxide in polar solvent, preparation of target crude; the polar solvent is in the water, or water and one containing 1 to 3 carbon atoms of low carbon alcohol in one or more than two kinds of combination, at this time, water the polar solvent ratio is greater than or equal to 10v/v%. The study shows that the chelate ligand with enrofloxacin equivalent antibacterial activity, but its water soluble ligand with enrofloxacin increased, the toxicity of enrofloxacin was significantly lower than those of the ligands, and the synthesis method is simple, the production cost is reduced; and the reaction product is only complexes and water, no other inorganic salt residue, further simplifying the process and after the separation and purification of the product. The structure of the chelate is shown in the following formula (I):

【技术实现步骤摘要】
恩诺沙星-钙螯合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及以恩诺沙星为配体的金属螯合物，具体涉及恩诺沙星-钙螯合物及其合成方法和应用。
技术介绍
喹诺酮类药物，即4-喹诺酮的衍生物，是一类重要的有机合成抗菌药物。按照母环结构，喹诺酮类药物可以分为萘啶酸类、吡哌酸类、喹啉酸类及氟嗪酸类。自1962年萘啶酸问世以来，喹诺酮类药物的发展十分迅速，已先后开发出四代药物，目前市场上主要应用的是其第三代药物和少量的第四代药物。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、疗效高、不良反应少、生物利用度高、半衰期长等优点，在临床上应用广泛；但也面临着水溶性差及一定的毒副作用等缺点和不足，这在很大程度上又限制了其更好的临床应用。因此，开发新型高效、低毒、成药性更好的新型抗菌药物具有重要意义。恩诺沙星，又名乙基环丙沙星、恩氟沙星，是一种动物临床上应用十分普遍的第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物(即兽药)，疗效显著、广谱抗菌、价格低廉，因此市场占有率较高。恩诺沙星可通过口服和注射给药，均能吸收良好。恩诺沙星在临床应用上也存在不足：其水溶性差，几乎不溶于水，在常温下保存极易沉淀析出，严重影响了药品的出厂品质，对药剂的实际使用也造成很大不便。在兽医临床使用上，一般将其溶于碳酸钠溶液转变成钠盐后使用，此恩诺沙星钠盐的实测急性毒性LD50值为1421mg/kg，属于毒性三级(即低毒性药物)。综合上述恩诺沙星的优点和不足可见，以恩诺沙星为基础设计合成和开发新型动物专用抗菌药物是十分必要的。已有的应用研究仅着重于对其剂型的改进，更加具有创新性的新药研究与开发工作明显不足，亟待开展。已有的研究表明，多种金属元素在生命体内发挥至关重要作用，被称为生命必需金属元素。在生物化学上，依据这些金属元素的毒性及其在生命体内的含量高低，分为宏量金属元素(如钙、钾、钠、镁等)和微量金属元素(如锰、铁、铜、锌等)，其中必需的微量金属元素在体内的含量有着严格限定，含量过高将会引起各种不良的生理/病理反应、甚至死亡。近年来，恩诺沙星的金属配合物(即螯合物)(如铜、锌、稀土离子等)的合成及其药理活性研究已有陆续报道。在已有的恩诺沙星金属配合物的合成报道中，恩诺沙星一般先以无机碱(如NaOH、KOH、NaHCO3等)处理，脱去羧羟基上的氢，形成其钠盐或钾盐，再与重金属盐(多为氯化物、硝酸盐、醋酸盐，如CuCl2等)配位反应生成目标配合物。但这种方法步骤繁琐，还会引入其它无机盐，导致无机盐残留，从而加重产品的分离提纯及后处理等工序。另一方面，从已有报道可以看出，研究人员在对以恩诺沙星为配体的金属配合物研究中，均以重金属离子(如上述必需微量金属元素、有毒过渡金属元素等)作为其金属中心，而从未开展或在报道中表明试图开展以生命体必需的宏量金属元素(如钙、镁等)为中心的恩诺沙星金属配合物研究，这一领域目前尚属空白，这可能与本领域技术人员普遍认为钙、镁离子的配位能力较弱，其与恩诺沙星反应可能只生成相应的恩诺沙星金属盐有关。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种与恩诺沙星相比，水溶性提高、抗菌活性相当但毒性显著降低的恩诺沙星-钙螯合物及其合成方法和应用。本专利技术所述的恩诺沙星-钙螯合物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：本专利技术所述的恩诺沙星-钙螯合物中，作为配体的恩诺沙星(即1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，英文名：Enrofloxacin)，其分子式为C19H22FN3O3，分子量为359.40，其化学结构式如下式所示：在配体恩诺沙星的分子结构中，3-羧羟基氧原子与4-羰基氧原子易于与钙离子螯合配位，形成3-羧羟基O与4-羰基O对钙离子的双齿螯合配位方式(以下所述的H-Enro代表恩诺沙星，Enro则代表恩诺沙星3-羧羟基脱质子后形成的螯合配体)。本专利技术所述恩诺沙星-钙螯合物中的钙离子Ca(II)的配位数为8，Enro配体与Ca(II)的物质的量之比为2：1。每个Ca(II)被两个羧羟基脱氢的Enro分别通过3-羧羟基和4-酮羰基氧原子以双齿螯合方式配位，另有4个水分子与Ca(II)单齿配位，从而形成八配位金属配合物。本申请所述恩诺沙星-钙螯合物的配位结构式可表示为：[Ca(Enro)2(H2O)4]。上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：由恩诺沙星(H-Enro)和氢氧化钙(Ca(OH)2)在极性溶剂中反应，制得目标物粗品；其中，所述的极性溶剂为水，或者是水与选自含1～3个碳原子的低碳醇(具体可以是甲醇、乙醇和丙醇等)中的一种或两种以上的组合，此时，水在极性溶剂中所占的比例为大于或等于10v/v％。上述合成方法中，当极性溶剂为水与选自含1～3个碳原子的低碳醇中的一种或两种以上的组合时，进一步优选水在极性溶剂中所占的比例为大于或等于30v/v％，更优选水在极性溶剂中所占的比例为大于或等于50v/v％。上述合成方法中，反应可以在加热或不加热的条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。优选在加热条件下进行，这样可以进一步提高产率。进一步反应在30～100℃条件下进行，从节约能耗角度考虑，更优选反应在30～60℃条件下进行。当反应在30～60℃条件下进行、反应时间为1～12h时，所得产物的产率即可大于70％；也可根据需要适当延长反应的时间。上述合成方法中，所述恩诺沙星与氢氧化钙物质的量之比理论上为2：1，但在实际合成时它们的摩尔比通常取为2：1～1.2。上述合成方法中，所述极性溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的Ca(OH)2为基准计算，极性溶剂的用量一般为50～100mL。在具体的溶解步骤中，可先将Ca(OH)2溶于极性溶剂中，再向其中逐渐加入H-Enro，搅拌反应，生成产物；也可以先将H-Enro加入到部分极性溶剂中形成混悬液，然后将氢氧化钙用水溶解后的溶液逐渐加入到混悬液中，充分搅拌反应以生成目标产物。上述合成方法中，当前序步骤中极性溶剂的加入量特别是水的加入量较大(如接近配比的上限)或极性溶剂对产物的溶解性较好时，则反应后的反应液可能呈澄清状态，这是因为所形成的产物沉淀被极性溶剂溶解所致，此时可将反应液减压蒸馏以除去部分溶剂(除去极性溶剂加入量的75～90％)，使产物主要以沉淀形式析出，取出析出的沉淀进行洗涤(用水、乙醇等)、干燥后再得到目标物粗品。反之，当反应完成时，产物主要以沉淀形式存在于反应液中时，表明产物在反应溶剂中的溶解度较小，此时可将反应液直接过滤(或者进一步冷却后再过滤，以提高产率)，然后将滤饼进行洗涤(用水、乙醇等)、干燥，即得到目标物粗品。干燥通常在低温(室温～40℃)下完成，采用真空干燥或常压鼓风干燥。由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。如采用重结晶来进行纯化，在将制得的目标物粗品进行重结晶时所用的试剂通常为乙醇。本专利技术还包括上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备动物专用抗菌药物中的应用。本专利技术进一步包括以上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制备的动物专用抗菌药物。与现有技术相比，本专利技术的特点在于：1、本专利技术所述恩诺沙星-钙螯合物较其配体恩诺沙星的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：由恩诺沙星和氢氧化钙在极性溶剂中反应，制得目标物粗品；其中，所述的极性溶剂为水，或者是水与选自含1～3个碳原子的低碳醇中的一种或两种以上的组合，此时，水在极性溶剂中所占的比例为大于或等于10v/v％。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：当极性溶剂为水与选自含1～3个碳原子的低碳醇中的一种或两种以上的组合时，水在极性溶剂中所占的比例为大...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘延成，梁宏，李琳，邓胜平，陈振锋，晏后田，曲荟芬，
申请(专利权)人：广西师范大学，格特生物制药天津有限公司，
类型：发明
国别省市：广西,45