巨胞饮人类抗CD46抗体和靶向癌症疗法制造技术

在多个实施例中，提供经巨胞饮路径内化并且进入肿瘤细胞的人类抗CD46抗体，以及从这些抗体开发的用于诊断和/或治疗性靶向CD46过度表达肿瘤的抗体‑药物结合物ADC。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】巨胞饮人类抗CD46抗体和靶向癌症疗法相关申请案的交叉引用本申请案要求2014年9月12日申请的USSN62/049,973的权益和优先权，其针对全部目的以全文引用的方式并入本文中。关于在联邦资助的研究与开发下进行的专利技术的权利的申明这一研究由美国国家卫生研究院(TheNationalInstitutesofHealth)的批准号：R01CA118919、R01CA129491以及R01CA171315部分支持。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
由于容易接入，所以肿瘤细胞表面抗原是治疗性开发的有价值目标。细胞表面的表位空间高度复杂。相关抗原可包括不容易从基因组拷贝数或mRNA表达水平预测的糖基化蛋白和其它翻译后修饰产物(刘(Liu)等人.(2004)癌症研究(CancerRes.)64：704-710；小畑(Kobata)和安满能(Amano)(2005)免疫和细胞生物学(Immunol.CellBiol.)83：429-439；毕克(Birkle)等人.(2003)生物化学(Biochimie)(巴黎(Paris))85：455-463；哈科莫里(Hakomori)(2001)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经分离的人类抗体，其特异性结合CD46并且内化到表达或过度表达CD46的细胞中，其中：所述抗体为特异性结合表达或过度表达CD46的细胞的抗体，其中所述抗体特异性结合由一或多个选自由以下各项组成的群组的抗体结合的表位：YS5、YS5F、YS5vlD、SB1HGNY、YS12、3G7RY、YS6、YS1、YS3、YS4、YS8、YS7、YS9、YS10、YS11、3G7HY、3G7NY、3G7、SB2、2C8和/或UA8κ；以及所述抗体经巨胞饮内化到所述细胞中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.12 US 62/049,9731.一种经分离的人类抗体，其特异性结合CD46并且内化到表达或过度表达CD46的细胞中，其中：所述抗体为特异性结合表达或过度表达CD46的细胞的抗体，其中所述抗体特异性结合由一或多个选自由以下各项组成的群组的抗体结合的表位：YS5、YS5F、YS5vlD、SB1HGNY、YS12、3G7RY、YS6、YS1、YS3、YS4、YS8、YS7、YS9、YS10、YS11、3G7HY、3G7NY、3G7、SB2、2C8和/或UA8κ；以及所述抗体经巨胞饮内化到所述细胞中。2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合CD46的结构域1和/或结构域2。3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体不结合CD46的结构域3和/或结构域4。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的抗体，其中所述表达或过度表达CD46的细胞为癌细胞。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的抗体，其中所述表达或过度表达CD46的细胞为前列腺癌细胞。6.根据权利要求5所述的抗体，其中所述抗体结合选自由以下各项组成的群组的细胞株的细胞：DU145细胞、PC3细胞和LnCaP细胞。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的抗体，其中当通过FACS在活前列腺肿瘤细胞上测量时，所述抗体以至少约5-10nM的亲和力(KD)结合至前列腺肿瘤细胞。8.根据权利要求7所述的抗体，其中当通过FACS在活前列腺肿瘤细胞上测量时，所述抗体以至少约3nM的亲和力(KD)结合到前列腺肿瘤细胞。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体为大体上完整免疫球蛋白。10.根据权利要求9所述的抗体，其中所述抗体包含IgA、IgE或IgG。11.根据权利要求9所述的抗体，其中所述抗体包含IgG1。12.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体为特异性结合表达或过度表达CD46的细胞的抗体片段。13.根据权利要求12所述的抗体，其中所述抗体为选自由以下各项组成的群组的抗体片段：Fv、Fab、(Fab')2、(Fab')3、IgGΔCH2以及微型抗体。14.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体为单链抗体。15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体与YS5、YS5F、YS5vlD、SB1HGNY、YS12、3G7RY、YS6、YS1、YS3、YS4、YS8、YS7、YS9、YS10、YS11、3G7HY、3G7NY、3G7、SB2、2C8和/或UA8κ中的任何一或多者竞争结合CD46。16.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体包含选自由以下各项组成的群组的抗体的VHCDR1，和/或VHCDR2，和/或VHCDR3，和/或VLCDR1，和/或VLCDR2，和/或VLCDR3：YS5、YS5F、YS5vlD、SB1HGNY、YS12、3G7RY、YS6、YS1、YS3、YS4、YS8、YS7、YS9、YS10、YS11、3G7HY、3G7NY、3G7、SB2、2C8以及UA8κ。17.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体包含选自由以下各项组成的群组的抗体的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3：YS5、YS5F、YS5vlD、SB1HGNY、YS12、3G7RY、YS6、YS1、YS3、YS4、YS8、YS7、YS9、YS10、YS11、3G7HY、3G7NY、3G7、SB2、2C8以及UA8κ。18.根据权利要求17所述的抗体，其中所述抗体包含选自由以下各项组成的群组的抗体的可变轻VL链：YS5、YS5F、YS5vlD、SB1HGNY、YS12、3G7RY、YS6、YS1、YS3、YS4、YS8、YS7、YS9、YS10、YS11、3G7HY、3G7NY、3G7、SB2、2C8以及UA8κ。19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体包含选自由以下各项组成的群组的抗体的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3：YS5、YS5F、YS5vlD、SB1HGNY、YS12、3G7RY、YS6、YS1、YS3、YS4、YS8、YS7、YS9、YS10、YS11、3G7HY、3G7NY、3G7、SB2、2C8以及UA8κ。20.根据权利要求19所述的抗体，其中所述抗体包含选自由以下各项组成的群组的抗体的可变重VH链：YS5、YS5F、YS5vlD、SB1HGNY、YS12、3G7RY、YS6、YS1、YS3、YS4、YS8、YS7、YS9、YS10、YS11、3G7HY、3G7NY、3G7、SB2、2C8以及UA8κ。21.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体包含：YS5抗体的可变轻VL链和YS5抗体的可变重VH链；或YS5F抗体的可变轻VL链和YS5F抗体的可变重VH链；或YS5vlD抗体的可变轻VL链和YS5vlD抗体的可变重VH链；或SB1HGNY抗体的可变轻VL链和SB1HGNY抗体的可变重VH链；或YS12抗体的可变轻VL链和YS12抗体的可变重VH链；或3G7RY抗体的可变轻VL链和3G7RY抗体的可变重VH链；或YS6抗体的可变轻VL链和YS6抗体的可变重VH链；或YS1抗体的可变轻VL链和YS1抗体的可变重VH链；或YS3抗体的可变轻VL链和YS3抗体的可变重VH链；或YS4抗体的可变轻VL链和YS4抗体的可变重VH链；或YS8抗体的可变轻VL链和YS8抗体的可变重VH链；或YS7抗体的可变轻VL链和YS7抗体的可变重VH链；或YS9抗体的可变轻VL链和YS9抗体的可变重VH链；或YS10抗体的可变轻VL链和YS10抗体的可变重VH链；或YS11抗体的可变轻VL链和YS11抗体的可变重VH链；或3G7HY抗体的可变轻VL链和3G7HY抗体的可变重VH链；或3G7NY抗体的可变轻VL链和3G7NY抗体的可变重VH链；或3G7抗体的可变轻VL链和3G7抗体的可变重VH链；或SB2抗体的可变轻VL链和SB2抗体的可变重VH链；或2C8抗体的可变轻VL链和2C8抗体的可变重VH链；或UA8κ抗体的可变轻VL链和UA8κ抗体的可变重VH链。22.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体为人类scFv。23.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的抗体，其中所述抗体为人类IgG。24.一种免疫结合物，其包含连接到效应子的根据权利要求1到23中任一权利要求所述的抗体，其中所述效应子选自由以下各项组成的群组：第二抗体、可检测标记、细胞毒素或细胞生长抑制剂、含有药物的脂质体、放射性核素、药物、前药、病毒粒子、细胞因子以及螯合物。25.根据权利要求24所述的免疫结合物，其中所述抗体连接到细胞毒素。26.根据权利要求25所述的免疫结合物，其中所述抗体连接到选自由以下各项组成的群组的细胞毒素：白喉毒素、绿脓杆菌外毒素、蓖麻毒素、相思子毒素、沙泊宁以及胸苷激酶。27.根据权利要求24所述的免疫结合物，其中所述抗体连接到细胞毒性和/或细胞抑制性药物。28.根据权利要求25所述的免疫结合物，其中所述抗体直接或通过连接子连接到以下各项中的一或多者：所述药物含有所述药物的脂质或脂质体；包含所述药物的聚合药物载剂；以及包含所述药物的纳米粒子药物载剂。29.根据权利要求27到28中任一权利要求所述的免疫结合物，其中所述药物为抗癌药物。30.根据权利要求27到28中任一权利要求所述的免疫结合物，其中所述药物选自由以下各项组成的群组：微管抑制剂、DNA破坏剂和聚合酶抑制剂。31.根据权利要求30所述的免疫结合物，其中所述药物包含微管蛋白抑制剂。32.根据权利要求31所述的免疫结合物，其中所述药物包含选自由以下各项组成的群组的药物：奥瑞他汀、海兔毒素-10、天然产物海兔毒素-10的合成衍生物，以及美登素或美登素衍生物。33.根据权利要求31所述的免疫结合物，其中所述药物包含选自由以下各项组成的群组的药物：单甲基奥瑞他汀FMMAF、奥瑞他汀EAE、单甲基奥瑞他汀EMMAE、vcMMAE以及vcMMAF。34.根据权利要求31所述的免疫结合物，其中所述药物包含选自由以下各项组成的群组的美登素：美坦辛(DM1)、DM3和DM4。35.根据权利要求30所述的免疫结合物，其中所述药物包含DNA破坏剂。36.根据权利要求35所述的免疫结合物，其中所述药物包含选自由以下各项组成的群组的药物：卡奇霉素、倍癌霉素和吡咯并苯并二氮呯。37.根据权利要求36所述的免疫结合物，其中所述药物包含卡奇霉素或卡奇霉素类似物。38.根据权利要求36所述的免疫结合物，其中所述药物包含倍癌霉素。39.根据权利要求38所述的免疫结合物，其中所述药物包含选自由以下各项组成的群组的倍癌霉素：倍癌霉素A、倍癌霉素B1、倍癌霉素B2、倍癌霉素C1、倍癌霉素C2、倍癌霉素D、倍癌霉素SA、环丙基苯并吲哚倍癌霉素(CC-1065)、森坦霉素、雷查霉素、阿多来新、比折来新以及卡折来新。40.根据权利要求36所述的免疫结合物，其中所述药物包含吡咯并苯并二氮呯或吡咯并苯并二氮呯二聚体。41.根据权利要求40所述的免疫结合物，其中所述药物包含选自由以下各项组成的群组的药物：安曲霉素(和其二聚体)、甲基氨茴霉素(和其二聚体)、富山霉素(和其二聚体)、普拉卡素(和其二聚体)、契卡霉素(和其二聚体)、新斯拉霉素A(和其二聚体)、新斯拉霉素B(和其二聚体)、DC-81(和其二聚体)、西伯利亚霉素(和其二聚体)、坡咯霉素A(和其二聚体)、坡咯霉素B(和其二聚体)、西巴霉素(和其二聚体)、赤霉素(和其二聚体)、SG2000以及SG2285。42.根据权利要求27到28中任一权利要求所述的免疫结合物，其中所述药物选自由以下各项组成的群组：奥瑞他汀、海兔毒素、秋水仙碱、考布他汀以及mTOR/PI3K抑制剂。43.根据权利要求27到28中任一权利要求所述的免疫结合物，其中所述药物选自由以...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘滨，苏扬，斯科特·比德林梅尔，克里斯托弗·R·贝伦斯，李南炅，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US