生物可降解聚氨酯和聚氨酯脲制造技术

本发明专利技术涉及生物相容、生物可降解的热塑性聚氨酯或聚氨酯／脲，其包含异氰酸酯、多元醇和常规扩链剂和／或具有可水解连接基团的扩链剂，以及其在组织工程和组织修复应用中、尤其是作为支架和支架涂层的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物可降解、可加工和优选热塑性的聚氨酯或聚氨酯脲及其制备方法。该聚合物是生物可降解、可加工和优选热塑性的，这使其可用于生物医学应用，包括例如用于组织工程应用的支架制造中。本专利技术具体涉及该聚氨酯和聚氨酯/脲在使用快速成形技术制造支架中的用途。
技术介绍
生物可降解的合成聚合物在包括组织修复的各种生物应用中提供优于其它材料的大量优点。例如，对于在组织工程中研发支架而言，关键优点包括调节力学性能和降解动力学以适合各种应用的能力。简单和常规制造具有类似于器官或部分器官的尺寸和形状的支架例如有助于组织工程技术以研发利用生物反应器的体内或体外的此类器官。同样，可以制造具有适当力学性能的支架并将其植入体内以帮助修复受损组织，例如冠状动脉和其它血管中的内支架。例如，制作成冠状动脉内支架的生物可降解支架可在愈合过程中支撑血管，并在血管修复之后降解并从体内释放。合成聚合物也在组织工程应用中具有吸引力是因为它们可以被制造成具有引导组织生长所需的孔形态特征的各种形状。此外，聚合物可被设计成具有化学官能团，所述官能团可例如诱导组织生长或用来使聚合物适应所述应用。本领域中研究的绝大多数生物可降解聚合物属于聚酯家族。其中，聚(α-羟基酸)例如聚乙醇酸、聚乳酸及其一系列共聚物在历史上已经包含了大多数生物可降解聚酯的已公开材料并且具有在大量临床应用中用作合成生物可降解材料的长久历史。最为广泛地用作支架的是聚乙醇酸、聚乳酸及其共聚物、聚对-二氧杂环己烷以及三亚甲基碳酸酯与乙交酯的共聚物。其主要应用包括作为可再吸收的缝合线、药物递送系统和矫形固定装置如钉、棒和螺钉。在合成聚合物家族中，聚酯对于这些应用具有吸引力的原因是(i)其易于通过酯键的水解而降解，(ii)在某些情况下，降解产物可通过新陈代谢途径被再吸收和(iii)调整结构以改变降解速率的潜力。最近，在寻找修复由于受伤/疾病而受损的组织和器官的组织工程解决方案中的兴趣已经被引导到满足多种苛刻要求的新型可降解聚合物的开发上。这些要求包括从聚合物支架在组织生长期间提供机械支撑和逐渐降解成生物相容性产物的能力到更多的苛刻要求，例如引入例如药物、细胞和生长因子以及提供细胞传导和诱导环境以及促进愈合过程的能力。可将抑制炎症反应和促进愈合过程的药物引入生物可降解聚合物支架或作为所述支架表面上的药物洗脱涂层。许多目前可使用的可降解聚合物不满足用于这些应用的所有要求。聚酯和酯家族的大多数生物可降解聚合物例如在本质上是疏水的，因而只有有限数量的药物可被引入到该聚合物中。具体而言，为了开发用于经透皮介入来治疗冠状动脉疾病的生物可降解内支架和内支架涂层而寻找具有合适力学性能的生物可降解合成聚合物。内支架提供对血管的机械支撑并保持内腔张开至其正常直径，同时进行组织生长以修复受损的血管壁。目前使用金属如不锈钢或镍钛合金制造内支架，并且一旦使用该内支架就永久保留在血管内。生物可降解聚合物具有一旦血管被修复即可通过聚合物降解和再吸收而从血管中移除的优点。这使得被修复的血管不含有异物材料并允许未来根据需要重新植入内支架。生物可降解聚合物还可用于递送药物例如西罗莫司、依维莫司和紫杉醇D-放线菌素，所有这些药物都有助于通过抑制血小板激活、抑制炎症反应和促进愈合来防止形成内膜增生。已经深入研究了由合成和天然聚合物制造的用于矫形修复的支架和陶瓷。使用支架具有优点，例如产生合适的孔结构的能力和使尺寸、形状和力学性能匹配各种应用的能力。然而，使用已知支架材料的少数主要缺点在于使这些支架成型以配合具有复杂几何形状的孔洞或缺陷、结合至骨组织和引入细胞、药物和生长因子以及要求进行开放手术。用于制造生长细胞的支架和生物可降解内支架和内支架涂层的最常见合成聚合物是聚酯家族。例如，聚乙醇酸和聚乳酸是最通常使用的聚合物，因为其相对容易在水解条件下降解和将降解产物再吸收到体内。然而，这些聚合物有很多缺点，包括快速丧失力学性能、长降解时间、加工困难和降解产物的酸性导致组织坏死。当这些聚合物用于生物可降解内支架时，其不得不在使用过程中加热至高达70℃的温度，这会导致细胞损伤。目前用于合成三维生物可降解组织工程支架的常用方法包括成孔剂浸出、气体发泡、相分离和使用无纺筛网。所有这些方法包括如下缺点●它们需要模具来成型支架-成本高并且仅可生产单一形状；●这些方法很少提供或无法控制孔的取向和相互连通程度；●通常聚合物皮层形成在模制支架上(即使支架是多孔的)，这可能需要深入的合成后处理；和●某些支架制造方法例如相分离和成孔剂浸出经常涉及使用不希望的有毒有机溶剂。可控快速成形(rapid prototyping)方法可以解决这些问题。模具形状可通过计算机设计快速改变，方向和孔隙度可限定至精确水平，在生产中不形成聚合物皮层并且该过程是无溶剂的。例如，当制造支架如内支架时，该过程可改进为将具有聚合物条的网格状布置沉积成满足内支架设计的尺寸和图案。随后，可利用该网格结构制造内支架。作为选择，该网格结构可沉积在旋转的心轴上，从而经一次操作制造内支架。市场上存在大量可得到的不同的快速成形机。可用于这种快速成形设备的合成聚合物需要满足特定的性能要求，包括熔体加工特性、力学性能和其它性能。例如，在熔融沉积造型(FDM)应用中，聚合物必需能够被熔体加工成适合具体FDM装置的挤出速率的合适直径的纤丝。大多数合成生物可降解聚合物不满足必要的性能要求。文献综述指出在生物可降解聚合物中，仅有聚(ε-己内酯)满足某些要求。新加坡国立大学的Hutmacher等(Biomaterials，244445-4448，2003)报道使用聚(ε-己内酯)(PCL)(MW 80000)制造组织工程支架。他们还报道在PCL中使用羟基磷灰石作为填料(Schantz等，Materials Science andEngineering 209-17，2002)来制造用于骨组织应用的3D构造。来自诺丁汉大学的小组(Christian等，CompositesPart A，32969-976，2001)的报道讨论了在MDM(材料沉积造型)过程中用长玻璃纤维浸渍PCL来制造支架。具有互通孔的生物可降解结构的商业市场非常大并且成长迅速。一种可得到的产品是Degrapol泡沫，其基于聚氨酯但是对孔隙度、孔取向和孔形态的控制较少，并且仅可以得到为小泡沫碟(除特别订单外)。可使用快速成形技术例如FDM制造生物可降解支架的聚合物需要满足一系列标准，包括●聚合物必须是热塑性的；●聚合物必须可挤出；●纤丝必须具有力学强度和具有低熔体粘度(高熔体流动指数)；和●聚合物必须是生物可降解和生物相容性的(例如含有易于水解的基团和具有无毒的降解产物)。简而言之，使用快速成形机制造多孔、高度可控和互通的组织工程结构要求各种技术的复杂组合，所述技术包括聚合物化学、聚合物加工、快速成形和组织工程，因此特别复杂。因此，需要这样的生物相容性和生物可降解的聚合物，其可使用包括快速成形以及基于热和溶剂的方法加工以制造用于包括组织工程的各种生物医学应用的支架和涂层。因而，本专利技术的一个目的是开发具有适合用于快速成形技术的性能的聚合物，其反过来将能够制造用于组织生长和修复疗法及技术的具有复杂结构的三维支架，包括制造内支架和用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物相容、生物可降解、可加工的聚氨酯或聚氨酯／脲，其包含异氰酸酯、多元醇和常规扩链剂和／或具有可水解连接基团的扩链剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉朱阿迪卡里，帕蒂拉贾阿拉奇拉格古纳蒂莱克，蒂莫西格雷姆摩尔，
申请(专利权)人：联邦科学和工业研究组织，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]