稳定聚乙烯吡咯烷酮的方法技术

公开了一种稳定聚乙烯吡咯烷酮的方法，包括用二氧化硫、亚硫酸或碱金属亚硫酸盐处理聚乙烯吡咯烷酮，然后用自由基清除剂处理该聚乙烯吡咯烷酮，并将处理过的溶液通过干燥转化为粉末状的聚乙烯吡咯烷酮。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 本专利技术涉及一种制备稳定的、抗过氧化物生成的聚乙烯吡咯烷酮的方法。 聚乙烯吡咯烷酮，例如N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物，通常在其聚合之后通过喷雾干燥或转鼓式干燥或其它的热风干燥转化为自由流动的粉末。在这些过程中，由于与空气和热的充分接触，形成了微量的过氧化物，并且在随后的包装和储存过程中该过氧化物含量进一步增长。这种易于形成过氧化物的趋向在将聚乙烯吡咯烷酮用于药物制备中时可能产生问题。现行药典，例如Ph.Eur.3和JPXIII，将这些聚合物中过氧化物含量限制为最大400ppm。可通过隔绝空气进行干燥、在低温下储存或在真空或惰性气体中密封包装来减缓过氧化物的形成速度，但不能完全避免。还可首先通过在升高的温度和/或微碱性pH值下处理而降低过氧化物的含量。然而，该降低仅为短期性的；此后过氧化物含量又会快速增长。此外，这些方法涉及极高的费用，因此使用者的接受度低。 EP-B 873 130推荐将聚乙烯吡咯烷酮在氮气气氛下喷雾干燥并在气密容器中储存以防止过氧化物的形成。 抗氧化剂剂如酚类抗氧化剂、抗坏血酸、虎皮灵、叔丁基对甲酚、生育酚或去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaraietic acid)用于防止有害的氧化过程的用途是公知的。同样已知由于酚类抗氧化剂缺乏生物可降解性，其适用性是有限的(参见Rmpp-Chemie-Lexikon，第9版，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1992)。 US 6,331,333公开了在氧清除剂的存在下在不透氧的包装中储存聚乙烯吡咯烷酮以避免储存期间过氧化物的生成。抗坏血酸、铁粉或铁盐可用作氧清除剂。这种情况下氧清除剂和聚乙烯吡咯烷酮在空间上是分离的。 US 6,498,231公开了为了在储存期间稳定，将聚乙烯吡咯烷酮与一种抗氧化剂混合并在含氧量不高于50,000ppm的气氛下储存。所用抗氧化剂为例如酚类或双酚类化合物，优选硫代酰胺或硫脲衍生物。然而，所述抗氧化剂并非完全在生理上无害，因此在将该聚合物用于药物制剂时可能是个问题。 GB 836,831公开了一种稳定聚乙烯吡咯烷酮以抵抗褪色的方法，其中将该聚合物的溶液用二氧化硫、亚硫酸或碱金属亚硫酸盐处理。然而用此方法处理时，与未处理的聚合物相比，事实上储存后过氧化物的生成程度更大。 EP-B 1083 884记载了一种稳定聚乙烯吡咯烷酮以抵抗过氧化物生成的方法，其中该聚合物的水溶液与极少量的重金属或与分解过氧化物的酶混合。然而，由于可能在体内积聚，因而使用重金属是不利的。使用酶是不利的，特别是由于稳定性和费用问题。 本专利技术的一个目的为寻找一种稳定聚乙烯吡咯烷酮以抵抗过氧化物生成的改进方法，该方法有助于避免所述缺点。 相应地，发现了一种用于制备稳定的、抗过氧化物生成的聚乙烯吡咯烷酮的方法，所述方法包括首先用二氧化硫、亚硫酸或其碱金属盐并随后用自由基清除剂处理聚乙烯吡咯烷酮。 本专利技术中的聚乙烯吡咯烷酮为N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物，尤其为水溶性聚乙烯吡咯烷酮。该方法同样也适用于交联的、水不溶性的聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮(Crospovidone))。 合适的共聚物优选具有至少20重量％的乙烯吡咯烷酮含量。合适的共聚单体为所有的可与N-乙烯吡咯烷酮进行自由基共聚的单体。 聚合物中共聚单体的数目本身不受限制。然而，通常情况下该数目小于5。 合适的共聚单体的实例为N，N-二甲基氨基甲基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨基甲基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、N-甲基丙烯酰胺和N-丙烯酰胺。 同样可用的单体为取代的丙烯酸及其盐、酯和酰胺，其中取代基位于丙烯酸的2或3位的碳原子上，并且彼此独立地选自C1-C4烷基、-CN、COOH，特别优选为甲基丙烯酸、乙基丙烯酸和3-氰基丙烯酸。这些取代的丙烯酸的盐、酯和酰胺可如以上所述丙烯酸的盐、酯和酰胺进行选择。 其它合适的单体为C1-C40直链、C3-C40支链或C3-C40碳环羧酸的烷基酯，乙烯基卤化物或者烯丙基卤化物——优选氯乙烯和烯丙基氯，乙烯醚——优选甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯基醚，乙烯基甲酰胺、乙烯基甲基乙酰胺、乙烯胺，乙烯内酰胺——优选乙烯吡咯烷酮和乙烯己内酰胺，乙烯基或烯丙基取代的杂环化合物——优选乙烯基吡啶、乙烯基噁唑啉和烯丙基吡啶。 合适的还有N-乙烯基咪唑，其中R9至R11彼此独立地为氢、C1-C4烷基或苯基 合适的单体还有以下通式的二烯丙基胺， 其中 R12＝C1至C24烷基。 合适的单体还有1，1-二氯乙烯；和含至少一个碳-碳双键的烃，优选苯乙烯、α-甲基苯乙烯、叔丁基苯乙烯、丁二烯、异戊二烯、环己二烯、乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、乙烯基甲苯和这些单体的混合物。 特别合适的单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸癸酯、乙基丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸正丁酯、乙基丙烯酸异丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸2-乙基己酯、乙基丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十八酯、丙烯酸2，3-二羟基丙酯、甲基丙烯酸2，3-二羟基丙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、乙基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、乙基丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、乙基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯、单丙烯酸甘油酯、单甲基丙烯酸甘油酯、聚烷撑二醇(甲基)丙烯酸酯、不饱和的磺酸如丙烯酰胺丙磺酸； 丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、N-十八烷基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯酰胺、N-十二烷基甲基丙烯酰胺、1-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基乙烯基咪唑、N，N-二甲基氨基甲基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨基甲基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基丁基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨基丁基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基己基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基辛基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基十二烷基(甲基)丙烯酸酯、N-甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰胺；特别优选N-异丙基甲基丙烯酰胺； 马来酸、富马酸、马来酐和其半酯，巴豆酸、衣康酸、二烯丙基二甲基氯化铵、乙烯醚(例如甲基、乙基、丁基或十二烷基乙烯醚)、乙烯基甲酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、乙烯胺；甲基乙烯酮、马来酰亚胺、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基呋喃、苯乙烯、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定聚乙烯吡咯烷酮的方法，包括用二氧化硫、亚硫酸或碱金属亚硫酸盐处理聚乙烯吡咯烷酮，且随后用自由基清除剂处理该聚乙烯吡咯烷酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K科特，I加西亚卡斯特罗，O平克，R威德麦尔，KH施特鲁布，B富斯尼格，M克罗尔，F霍弗，H阿舍尔，P施米特，
申请(专利权)人：巴斯夫股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]