阿根诺卡菌素类化合物及其作为抗菌剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的阿根诺卡菌素相关化合物，其可以抑制DnaE并具有抗菌性，特别是对结核分枝杆菌的抗分枝杆菌活性。本发明专利技术还涉及抑制分枝杆菌细胞生长的方法以及通过给予抗分枝杆菌有效量的阿根诺卡菌素或阿根诺卡菌素相关化合物和/或其药学上可接受的盐来治疗结核分枝杆菌引起的分枝杆菌感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿根诺卡菌素类化合物及其作为抗菌剂的用途专利
本专利技术涉及新的阿根诺卡菌素类化合物，其可用于治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染。本专利技术还涉及使用阿根诺卡菌素类化合物治疗分枝杆菌感染的方法，例如由结核分枝杆菌(Mycobacteriatuberculosis)导致的那些。专利技术背景阿根诺卡菌素是一类具有含唯一醚桥的三环内酯的聚酮大环内酯类抗生素。参见Kallmerten,1995,StudiesinNaturalProductsChemistry17:283-310。首个阿根诺卡菌素，阿根诺卡菌素A1起初分离自阿根廷诺卡氏菌(Nocardiaargentinensis)。参见Celmer等人,1980,J.Am.Chem.Soc.102:4203–4209。已证明阿根诺卡菌素对革兰氏阳性菌有效，并且特别地其已显示出对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)具有强抗菌活性。参见Sohng等人,2008,ArchPharmRes31:1339–1345和韩国专利申请No.KR2009093733A。其也被考虑用本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.22 CN PCT/CN2014/0892041.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中为、或；Y为O、-NRB、S或-SO2；Z为O或-NR0；R0为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、AryA或HetA；R1a为H；C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、-C(=O)C1-6烷基、AryA或HetA；其中所述烷基任选被卤素、-NRBRC、=NOH、-ORA、-异吲哚啉-1,3-二酮或-1H-茚-1,3(2H)-二酮取代；R1b为H、C1-6烷基或C2-6烯基；RA为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、-C(=O)C1-6烷基、-C(=O)C2-6烯基、-C(=O)NHRg、-C(=O)ORg、-C(=O)C(=O)NHRg、-C(=O)C(=O)ORg、AryA、HetA、-C(=O)-AryA、-C(=O)-HetA、-C(=O)C(=O)-HetA、-SO2OH或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；其中任一烷基任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-NRxRy、-N+RxRyRz、-SCH3、AryA和HetA；并且任一烯基任选被AryA取代；Rg为H、C1-8烷基、C3-6环烷基、-C(=O)CCl3、-NRxRy、-NHC(=O)NRxRy、-NHC(=O)OCH3、AryA或-CH(CH2-AryA)C(=O)NHCH(CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2)C(=O)NH-AryA，其中所述烷基或环烷基任选被1至3个-NRxRy、-N+RxRyRz、-N+RxRvRw或-OH取代基，或1个选自C1-6烷氧基、-COOH、-C(=O)NRxRy、-NRvRw、-S(O)2NRxRy、AryA和HetA的取代基取代；Rx、Ry和Rz独立地为H或C1-6烷基；Rv和Rw为被1-3个-OH取代基取代的C1-6烷基；RB为H、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)0-3C3-6环烷基、-C(=O)Rb、-C(=O)NHRb、-C(=O)ORb、C1-6烷氧基、-S(=O)2Rb、-(CH2)0-3AryA或-(CH2)0-3HetA；其中所述烷基任选被-NRxRy或-OH取代；RC为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；Rb为C1-6烷基、C3-6环烷基、AryA或HetA；R2a为卤素、-NRBRC或-OR2’；R2b为H；或R2a和R2b一起形成=O或具有0、1或2个选自N、O和S的杂原子环原子的3-至6-元环；R2’为H、-C(=O)CH3、-C(=O)NRxRy、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHC(=O)CCl3、-C(=O)NH-C3-6环烷基、-C(=O)C(=O)OCH2CH2-HetA或-C(=O)NHS(O)2-AryA；R3为H；R4a为H、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、-CH2NO2、氰基、-NRxRy、-NRx(CH2)1-3AryA、-NRx(CH2)1-3HetA、-NRx(CH2)1-3NRxRy、-NRx(CH2)1-3NRyHetA、-NHC1-6烷基、-NH-AryA、-NH-HetA、-NHC1-6烷基-Rz、-NHC(=O)C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-AryA、-O-HetA、-OCH2-HetA、-OCH2-AryA、-OC(=O)CH3、-OC(=O)NH2、-OC(=O)-AryA、-SO2OH、AryA或HetA；R4b为H；或者R3和R4a一起形成键；或者R4a和R4b一起形成=O；Rz为-NRxRy、二硫烷基C1-6烷基胺、AryA或HetA；或者R5a为H、C1-6烷基、-OH或AryA；R5b为H；或者R5a和R5b一起形成=O或=C；R6a为H、C1-6烷基、-OH或AryA；R6b为H；或者R6a和R6b一起形成=O或=C；或者R5a和R6a一起形成键或与和他们连接的原子一起形成氧杂环丙烷；环丙基环，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、和-C(=O)OC1-6烷基；环戊基环，其任选被-ORD取代；氧杂环丁烷基环；吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基环被RB取代；或异噁唑烷基环，其中所述异噁唑烷基环被Rb取代；RD为H、C1-6烷基、-C(=O)Rb或-C(=O)NHRb；R7为-OR8或-NRBRC；R8为H或C1-6烷基；R9、R10和R11独立地为H、-CH3或-OH；R12a为-CH3或-CH2OH；R12b和R13为H或一起形成键或与和他们连接的原子一起形成环丙基环；R14为H或C1-6烷基；AryA为1)具有0、1、2、3或4个独立地选自N、作为季铵盐的N、O和S的环原子的4-至6-元单环芳香族环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-(CH2)0-3NRxRy、-(CH2)0-3N+RxRyRz、-OH、-CH=CHC(=O)OC1-6烷基、-C(=O)Rb、-(CH2)0-1C(=O)NH2、-C(=O)NHRb、-C(=O)OH、-C(=O)ORb、-NHC(=O)C1-6烷基、-NHC(=O)-AryB、-NO2、-OC(=O)C1-6烷基、=O、-S(=O)2Rb、-(CH2)0-3AryB和-(CH2)0-3HetB；或2)具有0、1、2或3个N或作为季铵盐的N环原子的7-至11-元双环芳香族环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-(CH2)0-3NRxRy、-(CH2)0-3N+RxRyRz、-OH、-CH=CHC(=O)OC1-6烷基、-C(=O)Rb、-(CH2)0-1C(=O)NH2、-C(=O)NHRb、-C(=O)OH、-C(=O)ORb、-NHC(=O)C1-6烷基、-NHC(=O)-AryB、-NO2、-OC(=O)C1-6烷基、=O、-S(=O)2Rb、-(CH2)0-3AryB和-(CH2)0-3HetB；HetA为1)具有1或2个独立地选自N、作为季铵盐的N、O和S的杂原子环原子的4-至6-元饱和或单不饱和单环，其任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-(CH2)0-3NRxRy、-(CH2)0-3N+RxRyRz、-OH、-(CH2)0-1C(=O)NH2、-(CH2)0-1C(=O)NHRb、-(CH2)0-1C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)OCH2-AryB、-(CH2)3N3、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-S(=O)2Rb、-(CH2)0-3AryB和-(CH2)0-3HetB；或2)具有1、2或3个独立地选自N、作为季铵盐的N、O和S的杂原子环原子的7-至11-元饱和或单不饱和双环，其任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-(CH2)0-3NRxRy、-(CH2)0-3N+RxRyRz、-OH、-(CH2)0-1C(=O)NH2、-(CH2)0-1C(=O)NHRb、-(CH2)0-1C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)OCH2-AryB、-(CH2)3N3、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-S(=O)2Rb、-(CH2)0-3AryB和-(CH2)0-3HetB；AryB为1)具有0、1、2或3个独立地选自N、作为季铵盐的N、O和S的环原子的4-至6-元单环芳香族环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-NH2、-OH、-(CH2)0-3C(=O)NRxRy、-(CH2)1-3SO2NRxRy、-CH=CHC(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-NO2、-N+(O)OH、-OC(=O)C1-6烷基或-C(=O)OC1-6烷基；或2)具有1、2或3个N或作为季铵盐的N环原子的7-至11-元双环芳香族环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、氰基、-NH2、-OH、-(CH2)0-3C(=O)NRxRy、-(CH2)1-3SO2NRxRy、-CH=CHC(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-NO2、-OC(=O)C1-6烷基和-C(=O)OC1-6烷基；HetB为1)具有1或2个独立地选自N、作为季铵盐的N、O和S的杂原子环原子的4-至6-元饱和或单不饱和单环，其任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)0-3C(=O)NRxRy、氰基、-NH2、-OH和-(CH2)0-3HetC；或2)具有1、2或3个独立地选自N、作为季铵盐的N、O和S的杂原子环原子的7-至11-元饱和或单不饱和双环，其任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)0-3C(=O)NRxRy、氰基、-NH2、-OH和-(CH2)0-3HetC；和HetC为1)具有1或2个独立地选自N、作为季铵盐的N、O和S的杂原子环原子的4-至6-元饱和或单不饱和单环；或2)具有1、2或3个独立地选自N、作为季铵盐的N、O和S的杂原子环原子的7-至11-元饱和或单不饱和双环；条件是所述化合物不是nodusmicin，并且当为，Y和Z为O；R1b、R2b、R9、R10、R11和R14为H；R2a为-OH；R4a为-OC(=O)-吡咯基；R5a和R6a一起形成键；R12b和R13一起形成键；R7为-OH或-OCH3；R12a为-CH3时；则R1a不为乙基，其任选被下列取代：-OH；C1-6烷氧基；羟基和甲氧基；胺或被C1-3烷基取代的胺；或=NOH。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为O。3.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式或其药学上可接受的盐，其中Z为O或-NH。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a为H、C1-6烷基、C2-6烯基、-CH(CH3)NH-环丙基、-CH(CH3)=NOH、-CH(CH3)ORA、-CH(CH3)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、-CH(CH3)-异吲哚啉-1,3-二酮、-C(=O)C1-6烷基或AryA；R1b为H；RA为H、C1-6烷基、-C(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHRg、-C(=O)ORg、-C(=O)C(=O)NHRg、-C(=O)C(=O)ORg、-C(=O)-AryA、-C(=O)-HetA、-C(=O)C(=O)-HetA、-SO2OH或叔丁基二甲基甲硅烷基；其中所述烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-SCH3、AryA和HetA；和Rg为H、C1-8烷基、C3-6环烷基、-C(=O)CCl3、-NRxRy、-NHC(=O)NRxRy、-NHC(=O)OCH3；和AryA或-CH(CH2-AryA)C(=O)NHCH(CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2)C(=O)NH-AryA，其中所述烷基任选被1至3个-NRxRy或-OH取代基或1个选自C1-6烷氧基、-COOH、-C(=O)NRxRy、-NRvRw、AryA和HetA的取代基取代。5.如权利要求4所述的化合物，其具有式或其药学上可接受的盐，其中R2a为卤素或-OR2’；R2b为H；或R2a和R2b一起形成=O；R2’为H、-C(=O)CH3、-C(=O)NRxRy、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHC(=O)CCl3、-C(=O)NH-C3-6环烷基、-C(=O)C(=O)OCH2CH2-HetA或-C(=O)NHS(O)2-AryA；R5a为H或-OH；R5b为H；或R5a和R5b一起形成=O或=C；R6...

【专利技术属性】
技术研发人员：K扬，DB奥尔森，SB辛格，J苏，RR维尔克宁，JM阿普加尔，D蒙，D帕克，M曼达尔，L杨，RE派因特，Q当，T铃木，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US