进行性骨化性纤维发育不良的治疗制造技术

本发明专利技术题为“进行性骨化性纤维发育不良的治疗”。本发明专利技术提供用于治疗进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的方法。此类方法包括向患有FOP的受试者施用有效方案的活化素受体类型2A(ACVR2A)和/或活化素受体类型2B(ACVR2B)拮抗剂或活化素受体类型1(ACVR1)拮抗剂。拮抗剂包括ACVR2A、ACVR2B和/或ACVR1中的一个或多个细胞外结构域(ECD)与免疫球蛋白重链的Fc结构域的融合蛋白，以及针对ACVR2A、ACVR2B、ACVR1或活化素A的抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】进行性骨化性纤维发育不良的治疗相关申请的交叉引用本专利申请根据35USC119(e)要求2014年9月12日提交的美国临时申请62/049,869和2015年4月1日提交的美国临时申请62/141,775的权益，这两个美国临时申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
技术介绍
进行性骨化性纤维发育不良(FOP)为一种常染色体显性障碍，其特征为早发、阶段性以及骨骼肌和相关结缔组织的逐渐骨化。FOP是由ACVR1的细胞内结构域(ALK2)的突变驱动，其中大多数将精氨酸206变成组氨酸(R206H)(Pignolo,R.J.等人2011,OrphanetJ.RareDis.6:80)。ACVR1为骨形态形成性蛋白(BMP)的I型受体。据信R206H突变尤其增加受体对活化的敏感性且使其更不易沉默。尚不知FOP的有效医学疗法。
技术实现思路
本专利技术提供治疗进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的方法，该方法包括向患有FOP的受试者施用有效方案的活化素受体类型2A(ACVR2A)和/或活化素受体类型2B(ACVR2B)拮抗剂。在一些方法中，拮抗剂包含ACVR2A或ACVR2B细胞外结构域。在一些方法中，拮抗剂包含ACVR2A或ACVR2BFc融合蛋白。在一些方法中，Fc融合蛋白的同型为人类IgG1。在一些方法中，拮抗剂包含连接于ACVR2B细胞外结构域的ACVR2A细胞外结构域。在一些方法中，拮抗剂还包含Fc结构域。在一些方法中，拮抗剂包含融合于第一Fc结构域的ACVR2A细胞外结构域以及融合于第二Fc结构域的ACVR2B细胞外结构域，其中第一Fc结构域和第二Fc结构域彼此复合。在一些方法中，拮抗剂在各自融合于Fc结构域的ACVR2A细胞外结构域与ACVR2B细胞外结构域之间包含接头。在一些方法中，拮抗剂为包含ACVR2A细胞外结构域、ACVR2B细胞外结构域以及Fc结构域的融合蛋白。在一些方法中，施用有效方案的ACVR2A拮抗剂和ACVR2B拮抗剂。在一些方法中，ACVR2A拮抗剂为ACVR2AFc融合蛋白且ACVR2B拮抗剂为ACVR2BFc融合蛋白。在一些方法中，拮抗剂为ACVR2A或ACVR2B的抗体。在一些方法中，受试者未患有II型糖尿病、肌肉萎缩、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或骨质疏松症且不处于其风险中。本专利技术进一步提供治疗FOP的方法，该方法包括向患有FOP的受试者施用有效方案的活化素受体类型1(ACVR1)拮抗剂。在一些方法中，拮抗剂包含ACVR1细胞外结构域。在一些方法中，拮抗剂包含ACVR1融合蛋白。在一些方法中，Fc融合蛋白的同型为人类IgG1。在一些方法中，拮抗剂为ACVR1的抗体。本专利技术进一步提供治疗进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的方法，该方法包括向患有FOP的受试者施用有效方案的活化素受体类型2A(ACVR2A)和/或活化素受体类型2B(ACVR2B)拮抗剂与活化素受体类型1(ACVR1)拮抗剂的组合。在一些方法中，拮抗剂包含ACVR1、ACVR2A和/或ACVR2B细胞外结构域。在一些方法中，拮抗剂包含ACVR1、ACVR2A和/或ACVR2BFc融合蛋白。在一些方法中，Fc融合蛋白的同型为人类IgG1。在一些方法中，拮抗剂为ACVR1、ACVR2A和/或ACVR2B的抗体。本专利技术进一步提供治疗进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的方法，该方法包括向患有FOP的受试者施用有效方案的针对活化素A的抗体。任选地，抗体与包含命名为H4H10446P、H4H10430P或A1的抗体的重链可变区及轻链可变区的抗体竞争结合。任选地，抗体包含命名为H4H10446P、H4H10430P或A1的抗体的重链可变区及轻链可变区。任选地，抗体为嵌合、镶饰、人源化或人类抗体。任选地，抗体为完整抗体。任选地，抗体为人类κIgG1抗体。附图说明图1示出来自小鼠的microCT数据，其示出在进行和不进行ACVR2A-Fc/ACVR2B-Fc处理下开始施用他莫昔芬(tamoxifen)后6周时的异位骨形成。十个对照mFc处理的小鼠中的九个(编号1至9)示出在施用他莫昔芬后6周时异位骨形成。大部分共同位置为后肢、颈区及胸骨。十一个ACVR2A-Fc/ACVR2B-Fc处理的小鼠中的两个(编号12和14)示出在施用他莫昔芬后6周时异位骨形成。这两个小鼠中的异位骨病变与mFc处理组中所见异位骨病变相比尺寸小，且均位于胸骨。图2示出来自小鼠的microCT数据，其示出在进行或不进行LDN212854处理下开始施用他莫昔芬后4周时的异位骨形成。编号1至8对应于他莫昔芬+媒介物处理的小鼠。大的异位骨结节已在编号为1、2、3、4、5和7的小鼠中形成，且小的异位骨结节已在编号为6和8的小鼠中形成。编号9-16对应于他莫昔芬+LDN212854处理的小鼠。小的异位骨结节已在编号为9、12和13的小鼠中形成。在编号为10、11、14、15或16的小鼠中无法检测到异位骨结节。图3示出经针对活化素A的抗体、同型匹配的不相关对照抗体及ACVR2A-Fc处理的倾向于异位骨形成的小鼠的microCT数据。针对活化素A的抗体最有效地抑制异位骨结节的形成。图4示出经针对活化素A的抗体、同型匹配的不相关对照抗体及针对Acvr2a/Acvr2b的抗体处理的倾向于异位骨形成的小鼠的microCT数据。针对活化素A的抗体及针对Acvr2a/Acvr2b的抗体抑制异位骨结节的形成。图5示出与同型匹配的不相关对照抗体相比，经改变剂量的针对活化素A的抗体处理的倾向于异位骨形成的小鼠的microCT数据。示出介于1mg/kg和25mg/kg之间的剂量有效，其中10mg/kg为测试的最有效剂量。具体实施方式定义拮抗剂典型地以分离形式提供。这意指拮抗剂典型地为至少50％w/w纯，具有由其生产或纯化引起的干扰蛋白质及其它污染物，但不排除拮抗剂与过量药学上可接受的载剂或其它旨在促进其使用的媒介物组合的可能性。有时拮抗剂为至少60％、70％、80％、90％、95％或99％w/w纯，具有来自生产或纯化的干扰蛋白质及污染物。为了将氨基酸取代分类为保守或非保守的目的，氨基酸如下分组：组I(疏水性侧链)：met、ala、val、leu、ile；组II(中性亲水性侧链)：cys、ser、thr；组III(酸性侧链)：asp、glu；组IV(碱性侧链)：asn、gln、his、lys、arg；组V(影响链取向的残基)：gly、pro；以及组VI(芳族侧链)：trp、tyr、phe。保守取代涉及同类氨基酸之间的取代。非保守取代构成这些类别中一者的成员与另一类成员的交换。百分比序列同一性是在可变区通过Kabat编号规定或在恒定区通过EU编号，由抗体序列最大程度比对确定。对于其它蛋白质，序列同一性可通过使用算法诸如WisconsinGenetics软件包7.0版(GeneticsComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,WI)中的BESTFIT、FASTA和TFASTA，使用默认空位参数，或通过检查及最佳比对来比对序列进行确定。比对后，如果主题抗体区(例如重链或轻链的整个成熟可变区)正与参考抗体的相同区比较，则主题抗体区与参考抗体区之间的百分比序列同一性为主题抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的方法，所述方法包括向患有FOP的受试者施用有效方案的活化素受体类型2A(ACVR2A)和/或活化素受体类型2B(ACVR2B)拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.12 US 62/049,869;2015.04.01 US 62/141,7751.一种治疗进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的方法，所述方法包括向患有FOP的受试者施用有效方案的活化素受体类型2A(ACVR2A)和/或活化素受体类型2B(ACVR2B)拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述拮抗剂包含ACVR2A或ACVR2B细胞外结构域。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述拮抗剂包含ACVR2A或ACVR2BFc融合蛋白。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述Fc融合蛋白的同型为人类IgG1。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述拮抗剂包含连接于ACVR2B细胞外结构域的ACVR2A细胞外结构域。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述拮抗剂还包含Fc结构域。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述拮抗剂包含融合于第一Fc结构域的ACVR2A细胞外结构域以及融合于第二Fc结构域的ACVR2B细胞外结构域，其中所述第一Fc结构域和第二Fc结构域彼此复合。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述拮抗剂在各自融合于Fc结构域的ACVR2A细胞外结构域与ACVR2B细胞外结构域之间包含接头。9.根据权利要求5所述的方法，其中所述拮抗剂为包含ACVR2A细胞外结构域、ACVR2B细胞外结构域和Fc结构域的融合蛋白。10.根据权利要求1所述的方法，其中施用有效方案的ACVR2A拮抗剂和ACVR2B拮抗剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述ACVR2A拮抗剂为ACVR2AFc融合蛋白并且所述ACVR2B拮抗剂为ACVR2BFc融合蛋白。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述拮抗剂为ACVR2A或ACVR2B的抗体。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者未患有II型糖尿病、肌肉萎缩、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或骨质疏松症且不处于其风险中。14.一种治疗进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的方法，所述方法包括向患有FOP的受试者施用有效方案的活化素受体类型1(...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·哈特塞尔，A·N·伊科诺米迪斯，V·J·艾旦，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US