稳定化的ω‑3眼用组合物制造技术

本发明专利技术提供含有ω‑3油的稳定化的眼用组合物，其可用作人造泪液和用作诊断、治疗或预防人或其它哺乳动物中的角膜结膜炎或干眼综合征的眼用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定化的ω-3眼用组合物交叉引用本申请要求2014年11月25日提交的系列号为62/083,980的美国临时申请的权益，该申请的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。领域本文提供含有ω-3油的稳定化的眼用组合物。尤其，所述组合物可用作人造泪液和用作在有诊断治疗或预防干眼综合征或角膜结膜炎需要的人或其它哺乳动物中诊断、治疗或预防干眼综合征或角膜结膜炎的眼用组合物。背景在已发表的文献中，ω-3油因其对眼睛健康的有益作用而受到广泛关注，并且已知某些ω-3脂肪酸是哺乳动物眼睛的重要组分。参见例如Insight，10-12月；33(4)：20-5(2008)。大多数ω-3油产品被配制成用ω-3油组合物填充的软或硬凝胶胶囊，其旨在用于经口和全身递送ω-3油。目前在美国市场上没有含有用于眼表面递送的ω-3油的商业眼科产品。乳液通常是用于向眼睛的表面递送油性组分的优选剂型，其中通过使用表面活性剂和乳化剂将油作为通常在亚微米范围内的小滴分散在水相中。开发含有ω-3油的眼科产品的主要障碍是ω-3组分的化学稳定性，其易于通过氧化和水解而降解。例如第2007/0265341、2008/0153909和2010/0305045号美国专利公开教导了某种含有ω-3油的组合物，但未解决这种稳定性问题。U.S.2007/0265341教导了使用维生素E作为抗氧化剂，但维生素E在保存如本文所述的ω-3油方面没有效果。因此，需要开发含有ω-3油的稳定的眼用组合物。概述本文提供含有ω-3油和一种或多种抗氧化剂的稳定化的眼用组合物。具体地，所述抗氧化剂单独或组合地选自丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。这些组合物尤其可用作人造泪液和用以在有诊断、治疗或预防角膜结膜炎或干眼综合征的人或其它哺乳动物中诊断、治疗或预防角膜结膜炎或干眼综合征的眼用组合物。附图简述图1显示与含有ω-3油而没有BHA/BHT的乳液相比，ω-3油在含有BHA和BHT的乳液中的化学稳定性提高。图2显示亚麻籽油乳液制剂随时间推移的稳定性。图3显示ω-3油乳液的体内耐受性结果。详述详述本文提供含有ω-3油和一种或多种抗氧化剂的稳定化的眼用组合物。具体地，所述抗氧化剂单独或组合地选自丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。丁基化羟基甲苯(BHT)也被称为丁基羟基甲苯、叔丁基羟基甲苯或2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚。丁基化羟基苯甲醚(BHA)也被称为丁基羟基苯甲醚或叔丁基羟基苯甲醚。BHA通常包括2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物。专利技术人意外地发现，与其它已知的抗氧化剂相比，BHA、BHT或其组合对ω-3油显示出独特的稳定化作用。评价了含有抗氧化剂的各种眼用组合物，旨在防止ω-3油组分的降解。用ω-3油的常见问题是其随着时间的推移而倾向降解并酸败。意外地，许多常用的油用抗氧化剂(如抗坏血酸棕榈酸酯、α生育酚和维生素E乙酸酯)在保护ω-3组分免于降解方面没有显示出有益效果。甚至更意外的是，在一些情况下，这些抗氧化剂增大了ω-3油的降解速率。仅发现BHA和BHT对ω-3油有稳定化作用。利用BHA和BHT的这种稳定化性质，针对含有ω-3油的眼用乳液开发了若干新型制剂组合物。使用包括不同的表面活性剂、抗氧化剂和水性添加剂在内的一系列赋形剂设计了乳液原型。在加速和/或长期储存条件下，经3、6和/或12个月监测这些原型制剂的物理和化学稳定性。据发现，在加速和/或长期储存条件下，含有BHA和/或BHT的乳液在化学和物理上稳定达3、6和/或12个月。添加其它油溶性抗氧化剂(如维生素E乙酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯和α-生育酚)导致ω-3油的降解连同乳液的物理外观变化。水溶性添加剂(如EDTA、海藻糖和丙酮酸盐)不影响乳液的稳定性。本文的实施例中提供这些稳定性研究的细节。本文提供的组合物尤其可用作人造泪液和/或在人或其它动物中用于治疗干眼症或用以诊断、治疗或预防角膜结膜炎或干眼综合征的眼用组合物。除了一种或多种ω-3油之外，本文提供的眼用组合物还可包括一种或多种治疗剂。除了ω-3油和选自BHA、BHT及其混合物的抗氧化剂之外，本文提供的眼用组合物可含有适合眼科用途的其它成分。这些组合物也被称为眼科上可接受的液体。眼科上可接受的液体包括配制为患者眼睛外用耐受的液体。眼科上可接受的液体可以是溶液或乳液。对于眼科应用，可例如通过使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备组合物/药物的溶液或其它形式。可用适当的缓冲体系在舒适的pH下保持眼用溶液或组合物。制剂还可含有常规药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。在一些实施方案中，本文提供的眼用组合物包括缓冲液。缓冲液可有所不同，并且可包括适合保持可取的pH范围的任何弱共轭酸-碱对。实例包括但不限于乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液或其组合。根据需要可使用酸或碱来调节这些制剂的pH。缓冲液的用量可有所不同。在一些实施方案中，缓冲液的浓度可在约1nM至约100mM的范围内。可通过添加NaOH或别的碱将缓冲溶液的pH提高或者通过添加HCl或别的酸将其降低。在一些实施方案中，组合物的pH可以是约6.4至约7.8；6.8至约7.5；6.8至约7.4；6.8至约7.3；6.8至约7.2；6.9至约7.1；或约6.8；约6.9；约7.0；约7.1；约7.2或约7.3。本文提供的眼用组合物可包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂可有所不同，并且可包括表面活性的或可形成胶束的任意化合物。表面活性剂可用于帮助溶解赋形剂或活性剂、将固体或液体分散在组合物中、增强润湿性、改变滴粒尺寸、使乳液稳定化或用于许多其它目的。有用的表面活性剂包括但不限于以下类别的表面活性剂：醇；胺氧化物；嵌段聚合物；羧化醇或烷基酚乙氧基化物；羧酸/脂肪酸；乙氧基化醇；乙氧基化烷基酚；乙氧基化芳基酚；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化；脂肪酸酯或油(动物和植物)；脂肪酸酯；脂肪酸甲酯乙氧基化物；甘油酯；二醇酯；基于羊毛脂的衍生物；卵磷脂及卵磷脂衍生物；木质素及木质素衍生物；甲酯；甘油单酯及衍生物；聚乙二醇；聚合物表面活性剂；丙氧基化及乙氧基化脂肪酸、醇或烷基酚；基于蛋白质的表面活性剂；肌氨酸衍生物；脱水山梨糖醇衍生物；蔗糖和葡萄糖酯及衍生物。在一些实施方案中，表面活性剂可包括聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(CAS号70142-34-6，可以SolutolHS得自BASF)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(CAS编号9003-11-6，可以F-68得自BASF)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(POE40硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80或聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单油酸酯(CAS编号9005-65-6)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(CAS编号1338-41-6，可以SpanTM60得自CrodaInternationalPLC)、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35(CAS编号61791-12-6，可以Cremophor得自BASF)。表面活性剂的量可有所不同。在一些实施方案中，诸如以上所列的任何表面活性剂的量可为约0.001至约5％、约0.1％至约2％或约0.1％至约1％。本文提供的眼用组合物可包括一种或多种粘度调节剂，包括水凝胶类的聚合物。粘度调本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种眼用组合物，其包含一种或多种ω‑3油；BHT和/或BHA；一种或多种水凝胶；一种或多种张度剂；一种或多种表面活性剂；和丙烯酸酯/丙烯酸C10‑30烷基酯交联聚合物；且其中所述眼用组合物不包含抗微生物防腐剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.25 US 62/083,9801.一种眼用组合物，其包含一种或多种ω-3油；BHT和/或BHA；一种或多种水凝胶；一种或多种张度剂；一种或多种表面活性剂；和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；且其中所述眼用组合物不包含抗微生物防腐剂。2.如权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物不包含BHA。3.如权利要求1或2所述的眼用组合物，其中所述ω-3油选自由以下组成的组：亚麻籽油、野鼠尾草油、奇异果油、紫苏油、越橘油、亚麻荠油、马齿苋油、黑树莓油、鳕鱼肝油、鲑鱼油、鳀鱼油和金枪鱼油。4.如权利要求1或2所述的眼用组合物，其中所述ω-3油是亚麻籽油。5.如权利要求4所述的眼用组合物，其中所述亚麻籽油以约0.1％或约1％w/w的浓度存在。6.如权利要求1-5中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含蓖麻油。7.如权利要求6所述的眼用组合物，其中所述蓖麻油以约0.1％或约1％w/w的浓度存在。8.如权利要求1-7中任一项所述的眼用组合物，其中所述水凝胶是羧甲基纤维素或其盐。9.如权利要求1-8中任一项所述的眼用组合物，其中所述一种或多种张度剂选自肉毒碱、甘油、赤藓糖醇和海藻糖。10.如权利要求1-9中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物包括肉毒碱、甘油、赤藓糖醇和海藻糖。11.如权利要求1-10中任一项所述的眼用组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自聚山梨醇酯80、POE40硬脂酸酯和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯。12.如权利要求11所述的眼用组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。13.如权利要求11所述的眼用组合物，其中所述表面活性剂是POE40硬脂酸酯。14.如权利要求11所述的眼用组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80和POE40硬脂酸酯。15.如权利要求11所述的眼用组合物，其中所述表面活性剂是聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯和POE40硬脂酸酯。16.如权利要求1-15中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物还包含缓冲液。17.如权利要求16所述的眼用组合物，其中所述缓冲液是硼酸。18.一种眼用组合物，其包含约0.1％至约1％w/w的亚麻籽油；约0.1％至约1％w/w的蓖麻油；约0.001％至约0.05％w/w的BHT；约0.25％至约1％w/w的CMC钠；约0.1％至约0.5％w/w的肉毒碱；约0.1％至约2％w/w的甘油；约0.1％至约0.5％w/w的赤藓糖醇；约0.5％至约3％w/w的海藻糖；约0.1％至约2％w/w的硼酸；约0.1％至约2％w/w的聚山梨醇酯80；约0.1％至约2％w/w的POE40硬脂酸酯；约0.05％至约1％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。19.如权利要求13所述的眼用组合物，其中所述组合物包含约0.1％至约0.5％w/w的亚麻籽油；约0.1％至约0.5％w/w的蓖麻油；约0.005％至约0.02％w/w的BHT；约0.25％至约1％w/w的CMC钠；约0.1％至约0.5％w/w的肉毒碱；约0.5％至约2％w/w的甘油；约0.1％至约0.5％w/w的赤藓糖醇；约1％至约2％w/w的海藻糖；约0.25％至约1％w/w的硼酸；约0.25％至约1％w/...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·V·戈雷，J·吉雅纳尼，S·利基勒桑，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国,US