预测、诊断和治疗特发性肺纤维化的方法技术

提供用于在患者中评估特发性肺纤维化的预测的组合物、试剂盒和方法。此外，提供用于诊断特发性肺纤维化的亚型的组合物、试剂盒和方法，还提供用于治疗特发性肺纤维化的方法。

【技术实现步骤摘要】
预测、诊断和治疗特发性肺纤维化的方法本申请是申请人于2013年3月14日提交的题为“预测、诊断和治疗特发性肺纤维化的方法”的中国专利申请201380027564.8的分案申请。对相关申请的交叉参考本申请要求2012年3月27日提交的美国临时申请号61/616,394和2012年9月28日提交的美国临时申请号61/707,411的优先权，将两个美国临时申请都在此以其整体并入本文作为参考。序列表本申请包含已通过电子提交系统(EFS-Web)以ASCII形式提交的序列表，并在此以其整体并入本文作为参考。2013年3月6日创建的该ASCII拷贝命名为P4841R1_SequenceListing.txt，大小为22,866字节。
提供用于在患者中评估特发性肺纤维化的预测的组合物、试剂盒和方法。此外，提供用于诊断特发性肺纤维化的亚型的组合物、试剂盒和方法。还提供用于治疗特发性肺纤维化的方法。
技术介绍
特发性肺纤维化(IPF)是表征为肺实质的进行性间质性纤维化的限制性肺疾病，在美国影响约100,000患者(Raghu等,AmJRespirCritCareMed174:810-816(2006)本文档来自技高网...

【技术保护点】
在患者中预测或辅助预测特发性肺纤维化(IPF)的方法，其包括从所述患者获得生物样品，测量所述生物样品中基因或基因组合的表达，或由所述基因编码的蛋白质或基因组合编码的蛋白质组合的表达，其中所述基因或基因组合选自表2、表3、表4或表5中的任一个，其中所述基因或基因组合提高的表达水平或所述蛋白质或蛋白质组合提高的表达水平指示与存活中位数相比缩短的存活的预测，并且其中所述基因或基因组合降低的表达水平或所述蛋白质或蛋白质组合降低的表达水平指示与存活中位数相比增加的存活的预测。

【技术特征摘要】
2012.03.27 US 61/616,394;2012.09.28 US 61/707,4111.在患者中预测或辅助预测特发性肺纤维化(IPF)的方法，其包括从所述患者获得生物样品，测量所述生物样品中基因或基因组合的表达，或由所述基因编码的蛋白质或基因组合编码的蛋白质组合的表达，其中所述基因或基因组合选自表2、表3、表4或表5中的任一个，其中所述基因或基因组合提高的表达水平或所述蛋白质或蛋白质组合提高的表达水平指示与存活中位数相比缩短的存活的预测，并且其中所述基因或基因组合降低的表达水平或所述蛋白质或蛋白质组合降低的表达水平指示与存活中位数相比增加的存活的预测。2.权利要求1的方法，其中所述基因或基因组合或所述蛋白质或蛋白质组合选自MUCL1、MUC4、MUC20、PRR7、PRR15、SPRR1B、SPRR2D、KRT5、KRT6B、KRT13、KRT14、KRT15、KRT17、SERPINB3、SERPINB4、SERPINB5、SERPINB13、CLCA2、TRPV4、BBS5、MMP3和SAA4。3.权利要求1的方法，其中所述基因或基因组合选自CXCR3、CXCR5、CXCL13、CCR6、CCR7、CD19、MS4A1(CD20)、BLK、BLNK、FCRLA、FCRL2、FCRL5、CD79A、CD79B、CD27、CD28、CD1A、CD1B、CD1C、CD1E、IGHV1-69、IGLJ3、IGJ、IGHV3-48、IGLV3-21、IGKV1-5、IGHG1、IGKC、IGLV6-57、IGK@、IGHA1、IGKV2-24、IGKV1D-8和IGHM。4.权利要求1的方法，其中所述基因或基因组合或蛋白质或蛋白质组合选自COL1A1、COL1A2、COL5A2、COL12A1、COL14A1、COL15A1、COL16A1、COL18A1、CTHRC1、HGF、IGFBP7、SCGF(CLEC11A)、LOXL1、LOXL2；GLI1、GLI2、SMO、SFRP2、DIO2、CDH11、POSTN和TGFB3。5.权利要求1的方法，其中所述基因或基因组合或蛋白质或蛋白质组合选自CHI3L1(YKL-40)、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、COMP、CXCL13、MMP3、MMP7、SAA4(组成型SAA)、POSTN和ANDSPP1(OPN)。6.权利要求5的方法，其中所述基因或基因组合或蛋白质或蛋白质组合选自MMP3和SAA4(组成型SAA)。7.权利要求5的方法，其中所述基因或基因组合或蛋白质或蛋白质组合选自YKL-40和CCL18。8.权利要求5的方法，其包括测量CXCL13的表达水平。9.权利要求5的方法，其包括测量MMP3的表达水平。10.权利要求5的方法，其包括测量SAA4(组成型SAA)的表达水平。11.权利要求5的方法，其中所述患者正进行免疫调节治疗。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述生物样品选自肺组织、血清和血浆。13.在患者中预测或辅助预测IPF的方法，其包括从所述患者获得生物样品，并测定总基线生物标志得分，其中所述总基线生物标志得分的测定包括测量CXCL13、OPN和COMP中至少一个的蛋白质表达水平，如果所述表达水平分别低于CXCL13、OPN和COMP的中位数，则指定0的得分，如果所述表达水平分别高于CXCL13、OPN和COMP的中位数，则指定1的得分，其中所述总基线生物标志得分的测定进一步包括测量YKL-40的蛋白质表达水平，如果所述表达水平低于YKL-40的中位数，则指定0的得分，如果所述表达水平高于YKL-40的中位数，则指定1的得分，并且其中所述总基线生物标志得分的测定进一步包括将每一单个得分相加来获得总基线生物标志得分，其中2或2以上的总基线生物标志得分指示与存活中位数相比缩短的存活的预测，并且其中0或1的总基线生物标志得分指示与存活中位数相比增加的存活的预测。14.权利要求13的方法，其中如果所述患者的总基线生物标志得分为2或2以上，那么在临床研究中选择用候选治疗剂治疗所述患者，其中所述候选治疗剂选自抗-IL-13剂、抗-IL-4剂、抗-IL-13/抗-IL-4剂的组合、吡非尼酮、抗-LOXL2抗体(GS-6624)、N-乙酰半胱氨酸、抗-TGF-β抗体(GC1008)、抗-αvβ6整联蛋白抗体(STX-100)、抗-CTGF抗体(FG-3019)、抗-CCL2抗体(CNTO888)、生长抑素类似物(SOM230，奥曲肽)、antiotensinII抑制剂(氯沙坦)、一氧化碳、沙利度胺、四硫钼酸盐、多西环素、米诺环素和酪氨酸激酶抑制剂(BIBF1120)。15.权利要求14的方法，其中所述抗-IL-13剂是lebrikizumab。16.权利要求14的方法，其中所述抗-IL-13剂是包含三个重链CDR和三个轻链CDR的抗-IL-13抗体，所述三个重链CDR是具有SEQIDNO.:1的氨基酸序列的CDR-H1、具有SEQIDNO.:2的氨基酸序列的CDR-H2和具有SEQIDNO.:3的氨基酸序列的CDR-H3，所述三个轻链CDR是具有SEQIDNO.:4的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQIDNO.:5的氨基酸序列的CDR-L2和具有SEQIDNO.:6的氨基酸序列的CDR-L3。17.权利要求16的方法，其中所述抗-IL-13抗体包含具有SEQIDNO.:7的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO.:9的氨基酸序列的轻链可变区。18.权利要求17的方法，其中所述抗-IL-13抗体包含具有SEQIDNO.:10的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO.:14的氨基酸序列的轻链。19.权利要求14的方法，其中所述抗-IL-13/抗-IL-4剂是双特异性抗体。20.在患者中预测或辅助预测IPF的方法，其包括从所述患者获得生物样品并测定总基线生物标志得分，其中所述总基线生物标志得分的测定包括测量MMP3和COMP中至少一个的蛋白质表达水平，如果所述表达水平分别低于MMP3和COMP的中位数，则指定0的得分，如果所述表达水平分别高于MMP3和COMP的中位数，则指定1的得分，其中所述总基线生物标志得分的测定进一步包括测量YKL-40的蛋白质表达水平，如果所述表达水平低于YKL-40的中位数，则指定0的得分，如果所述表达水平高于YKL-40的中位数，则指定1的得分，且其中所述总基线生物标志得分的测定进一步包括将每一单个得分相加来获得总基线生物标志得分，其中1或1以上的所述总基线生物标志得分指示与存活中位数相比缩短的存活的预测，且其中0的所述总基线生物标志得分指示与存活中位数相比增加的存活的预测。21.权利要求13-20中任一项的方法，其中所述生物样品选自血清和血浆。22.权利要求20的方法，其中如果所述患者的总基线生物标志得分为1或1以上，那么在临床研究中选择用候选治疗剂治疗所述患者，其中所述候选治疗剂选自抗-IL-13剂、抗-IL-4剂、抗-IL-13/抗-IL-4剂的组合、吡非尼酮、抗-LOXL2抗体(GS-6624)、N-乙酰半胱氨酸、抗-TGF-β抗体(GC1008)、抗-αvβ6整联蛋白抗体(STX-100)、抗-CTGF抗体(FG-3019)、抗-CCL2抗体(CNTO888)、生长抑素类似物(SOM230，奥曲肽)、antiotensinII抑制剂(氯沙坦)、一氧化碳、沙利度胺、四硫钼酸盐、多西环素、米诺环素和酪氨酸激酶抑制剂(BIBF1120)。23.权利要求22的方法，其中所述抗-IL-13剂是lebrikizumab。24.权利要求22的方法，其中所述抗-IL-13/抗-IL-4剂是双特异性抗体。25.权利要求22的方法，其中所述抗-IL-13剂是所述抗-IL-13剂是包含三个重链CDR和三个轻链CDR的抗-IL-13抗体，所述三个重链CDR是具有SEQIDNO.:1的氨基酸序列的CDR-H1、具有SEQIDNO.:2的氨基酸序列的CDR-H2和具有SEQIDNO.:3的氨基酸序列的CDR-H3，所述三个轻链CDR是具有SEQIDNO.:4的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQIDNO.:5的氨基酸序列的CDR-L2和具有SEQIDNO.:6的氨基酸序列的CDR-L3。26.权利要求25的方法，其中所述抗-IL-13抗体包含具有SEQIDNO.:7的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO.:9的氨基酸序列的轻链可变区。27.权利要求26的方法，其中所述抗-IL-13抗体包含具有SEQIDNO.:10的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO.:14的氨基酸序列的轻链。28.在受试者中诊断IPF的分子亚型的方法，所述方法包括测量从所述受试者获得的生物样品中基因或基因组合的表达，或由所述基因编码的蛋白质或基因组合编码的蛋白质组合的表达，其中所述基因或基因组合选自MUCL1、MUC4、MUC20、PRR7、PRR15、SPRR1B、SPRR2D、KRT5、KRT6B、KRT13、KRT14、KRT15、KRT17、SERPINB3、SERPINB4、SERPINB5、SERPINB13、CLCA2、TRPV4、BBS5、MMP3和SAA4，其中所述基因或基因组合提高的表达或所述蛋白质或蛋白质组合提高的表达指示IPF分子亚型。29.在受试者中诊断IPF的分子亚型的方法，所述方法包括测量从所述受试者获得的生物样品中基因或基因组合的表达，或由所述基因编码的蛋白质或基因组合编码的蛋白质组合的表达，所述基因或基因组合选自CXCR3、CXCR5、CXCL13、CCR6、CCR7、CD19、MS4A1(CD20)、TNFRSF17(BCMA)、BLK、BLNK、FCRLA、FCRL2、FCRL5、CD79A、CD79B、CD27、CD28、CD1A、CD1B、CD1C、CD1E、IGHV1-69、IGLJ3、IGJ、IGHV3-48、IGLV3-21、IGKV1-5、IGHG1、IGKC、IGLV6-57、IGK@(免疫球蛋白κ基因座)、IGHA1、IGKV2-24、IGKV1D-8和IGHM，其中所述基因或基因组合提高的表达或所述蛋白质或蛋白质组合提高的表达指示IPF分子亚型。30.在受试者中诊断IPF的分子亚型的方法，所述方法包括测量从所述受试者获得的生物样品中基因或基因组合的表达，或由所述基因编码的蛋白质或基因组合编码的蛋白质组合的表达，其中所述基因或基因组合选自COL1A1、COL1A2、COL5A2、COL12A1、COL14A1、COL15A1、COL16A1、COL18A1、CTHRC1、HGF、IGFBP7、SCGF(CLEC11A)、LOXL1、LOXL2；GLI1、GLI2、SMO；SFRP2、DIO2、CDH11、POSTN和TGFB3，其中所述基因或基因组合提高的表达或所述蛋白质或蛋白质组合提高的表达指示IPF分子亚型。31.权利要求28-30中任一项的方法，其中所述生物样品是肺组织、全血或血清。32.权利要求12、21或31中任一项的方法，其中所述生物样品是肺组织、血浆或全血，且用PCR法或微列阵芯片测量所述基因或基因组合的表达。33.权利要求31的方法，其中所述生物样品是血清，且用免疫测定法测量所述蛋白质或蛋白质组合的表达。34.在患者中治疗IPF的方法，如果在从所述患者获得的生物样品中检测到基因或基因组合的提高的表达，或由所述基因编码的蛋白质或基因组合编码的蛋白质组合的提高的表达，那么所述方法包括对所述患者施用有效量的IPF治疗剂来治疗IPF，其中所述基因或基因组合选自MUCL1、MUC4、MUC20、PRR7、PRR15、SPRR1B、SPRR2D、KRT5、KRT6B、KRT13、KRT14、KRT15、KRT17、SERPINB3、SERPINB4、SERPINB5、SERPINB13、CLCA2、TRPV4、BBS5、MMP3和SAA4。35.在患者中治疗IPF的方法，如果在从所述患者获得的生物样品中检测到基因或基因组合的提高的表达，或由所述基因编码的蛋白质或基因组合编码的蛋白质组合的提高的表达，那么所述方法包括对所述患者施用有效量的IPF治疗剂来治疗IPF，其中所述基因或基因组合选自CXCR3、CXCR5、CXCL13、CCR6、CCR7、CD19、MS4A1(CD20)、TNFRSF17(BCMA)、BLK、BLNK、FCRLA、FCRL2、FCRL5、CD79A、CD79B、CD27、CD28、CD1A、CD1B、CD1C、CD1E、IGHV1-69、IGLJ3、IGJ、IGHV3-48、...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·R·阿巴斯，J·R·阿罗恩，S·钱德里阿尼，G·贾，N·J·I·卢因科赫，D·德皮安托，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH