一种依达拉奉有关物质的制备方法技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种依达拉奉二聚体和三聚体的制备方法。本发明专利技术提供的依达拉奉有关物质的制备方法为：将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，同时制得依达拉奉二聚体和三聚体。本发明专利技术制备方法反应时间短，溶剂友好，对仪器损耗小，大大缩短了反应时间，节约了时间成本，同时一步制得两种依达拉奉有关物质，提高了原料利用率。

【技术实现步骤摘要】
一种依达拉奉有关物质的制备方法
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种依达拉奉二聚体和三聚体的制备方法，即4,4'-双-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮)和3,3',5'-三甲基-1,1'',2'-三苯基-1H,1''H-[4,4'：4',4''-三吡唑]-3',5,5''（2'H,4H,4''H）-三酮的制备方法。
技术介绍
依达拉奉（式Ⅰ，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）是日本三菱株式会社研发的中枢神经用药，于2001年4月获日本厚生省批准上市。依达拉奉是一种抗氧化以及自由基清除药物，临床主要用于脑出血、脑梗死治疗，其具有强大的自由基清除功能，能够有效地对神经起到保护作用，这对于治疗急性脑梗死具有重要的临床意义。另外，其还可用于放射性脑水肿、创伤性蛛网膜下隙出血、原发性肾病综合征、血管源性帕金森综合征、充血性心力衰竭、脊髓损伤、病毒性心肌炎、急性百草枯中毒、一氧化碳中毒、周围性面神经炎等的治疗。依达拉奉在临床上主要以注射剂型使用，在生产、贮藏和使用过程中由于高温灭菌等因素影响，可能产生相应的有关物质，导致药品质量下降。已有报道的二聚体（式Ⅱ）、三聚体（式Ⅲ）是依达拉奉原料药和制剂中存在的主要杂质，常作为质量标准中特定的有关物质进行定性和定量分析，所以研究二聚体和三聚体的制备方法具有重要的意义。现有技术CN104098512以依达拉奉与过氧化氢反应制得二聚体，该方法反应时间较长，收率很低，同时过氧化氢的使用对仪器损耗大。现有技术CN106432082以依达拉奉与二氧化锰反应制得三聚体，该反应具有操作繁琐，溶剂不友好，后处理复杂等缺点。依达拉奉二聚体、三聚体作为依达拉奉的有关物质，在定量及定性分析过程中用量很少，但其价格昂贵，制备过程中，反应时间长，操作繁琐，原料利用率低。因此，目前仍存在着改进依达拉奉有关物质制备方法的需求，以期得到一种反应时间短，环境友好，对设备损耗小的杂质制备方法。目前尚未有一步制得二聚体和三聚体的文献报道。
技术实现思路
现有技术中，依达拉奉杂质的制备方法中，均是以氧化剂促进二聚体或三聚体的形成。本专利技术的专利技术人尝试在常规条件下，以碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，硫酸盐等为催化剂，通过改变反应温度及时间来制备依达拉奉二聚体或三聚体，均未获得成功。本领域技术人员可知，高压微波具有加速分子碰撞，缩短反应时间的特点。然而，本专利技术的专利技术人经过大量的实验，意外的发现，以非氧化性的碳酸盐为催化剂，在微波条件下，不仅实现了上述反应，还同时以高收率得到了依达拉奉二聚体和三聚体，实现了一步制备两种依达拉奉有关物质。由于依达拉奉二聚体，三聚体作为质量标准中特定的有关物质，用量少，单次使用不超过10mg，因此，高压微波条件下的制备方法可以满足用量需求。本专利技术的目的在于，提供一种同时制备两种依达拉奉有关物质的制备方法。一方面，本专利技术提供了一种依达拉奉有关物质的制备方法，将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，制得如式II所示的依达拉奉二聚体和式III所示的依达拉奉三聚体，。进一步地，所述有机溶剂为乙醇，甲醇，乙腈，异丙醇中的一种或几种。更进一步地，所述有机溶剂为乙醇。乙醇条件下，更有利于二聚体和三聚体的生成。进一步地，所述碳酸盐为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种或几种。当将碳酸盐替换为氧化剂时，得到依达拉奉三聚体，未得到依达拉奉二聚体。当将碳酸盐替换为碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，硫酸盐等时，均未得到依达拉奉二聚体和三聚体。本专利技术依达拉奉有关物质的制备方法中，加入碳酸盐后，反应液pH值小于7。更进一步地，所述碳酸盐为碳酸铯。碳酸铯为催化剂时，能最大限度的提高依达拉奉二聚体和三聚体的含量。进一步地，所述高压微波条件为：功率10-100W，温度80-120℃，反应时间为10-60min。所用高压微波管为30mL。该条件下，依达拉奉二聚体，三聚体质量收率分别不低于10%。更进一步地，所述高压微波条件为：功率50W，温度100℃，反应时间为25min。该条件下，所得依达拉奉杂志中二聚体质量收率不小于20%，三聚体质量收率不低于30%。进一步地，依达拉奉与碳酸盐的质量比为1:0.1-0.2，碳酸盐在反应中为催化剂。进一步地，依达拉奉与有机溶剂的质量体积比为1:15-20。进一步地，所述有关物质中二聚体质量收率不低于5%，三聚体质量收率不低于10%。本专利技术所述质量收率均为分离收率。另一方面，本专利技术提供了一种依达拉奉二聚体与三聚体的分离纯化方法，以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离得二聚体和三聚体。分离得到的二聚体、三聚体可以作为质量标准中杂质对照品，进行定性和定量分析。本专利技术制备方法相对于现有技术具有以下优点：（1）大大缩短了反应时间，节约了时间成本；（2）同时制备两种依达拉奉杂质，提高了原料利用率；（3）操作简单；（4）所得二聚体，三聚体经分离后，纯度高；（5）对仪器损耗小。附图说明图1：实施例1所得杂质分离后依达拉奉二聚体高效液相色谱图。图2：实施例1所得杂质分离后依达拉奉三聚体高效液相色谱图。具体实施例下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。凡是在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本专利技术所用依达拉奉原料为自制品，纯度大于99%。由本专利技术方法制备得到的二聚体、三聚体，分离纯化后，经高效液相分析：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为以稀醋酸（1→100）-甲醇（3:1，氨水溶液调整pH值为5.5），紫外检测波长为240nm。柱温40℃，色谱峰记录时间为主成分峰保留时间的3倍，采用面积归一化法。实施例1依达拉奉有关物质的制备依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，15mL乙醇，0.20g碳酸铯，设定功率50W，温度100℃，高压微波反应25min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为流动相，洗脱分离后减压浓缩至干，分别得到二聚体0.23g，收率23%；三聚体0.35g，收率35%。质谱和核磁结构确证数据如下：二聚体（式Ⅱ化合物）MS（ESI）：347.9（M+H）+1HNMR（DMSO，400MHZ）：δ11.50（2H，s），7.76（4H，m），7.46（4H，m），7.23（2H，m），2.16（6H，s）三聚体（式Ⅲ化合物）MS（ESI）：519.7（M+H）+，541.7（M+Na）+1HNMR（DMSO，400MHZ）：δ11.61（1H，s），10.36（1H，s），7.87（2H，m），7.69（4H，m），7.43（6H，m），7.19（3H，m），2.12（9H，s）实施例2依达拉奉有关物质的制备依次向微波反应管中加入1.00g依达拉奉，15mL甲醇，0.20g碳酸铯，设定功率10W，温度120℃，高压微波反应60min，反应完毕，减压浓缩至固体混合物。以200-300目硅胶为柱层析固定相，以乙酸乙酯+正己烷混合液（乙酸乙酯/正己烷=1/2）为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依达拉奉有关物质的制备方法，其特征在于：将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，同时制得如式II所示依达拉奉二聚体和式III所示依达拉奉三聚体，

【技术特征摘要】
1.一种依达拉奉有关物质的制备方法，其特征在于：将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，同时制得如式II所示依达拉奉二聚体和式III所示依达拉奉三聚体，。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇，甲醇，乙腈，异丙醇中的一种或几种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种或几种。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐为碳酸铯。6.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘存青，齐承亮，张顺林，张丽，曹耀国，
申请(专利权)人：安徽天洋药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34