Sanglifehrin衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及Sanglifehrin衍生物及其制备方法，尤其提供了式(I)和(II)的化合物，及其在治疗中的用途，特别是用于治疗病毒感染。

Sanglifehrin derivatives and process for their preparation

The present invention relates to Sanglifehrin derivatives and a process for their preparation, in particular providing compounds of formula (I) and (II) and their use in therapy, in particular for the treatment of viral infections.

【技术实现步骤摘要】
Sanglifehrin衍生物及其制备方法本申请为2011年12月20日提交的专利技术名称为“Sanglifehrin衍生物及其制备方法”的PCT申请PCT/GB2011/052524的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2013年8月20日，申请号201180068004.8。
本专利技术涉及Sanglifehrin类似物，其可用作亲环素抑制剂，例如在治疗病毒感染、特别是通过RNA病毒如丙型肝炎病毒(HCV)和HIV的感染中，和/或作为免疫抑制剂例如用于预防移植排斥和作为抗炎剂例如用于炎症性病症。本专利技术还提供了其在医疗中使用的方法，尤其是用于治疗HCV感染，以及用作免疫抑制剂或抗炎剂，或在产生进一步在医疗上有用的化合物中用作中间体的方法。
技术介绍
丙型肝炎丙型肝炎病毒(HCV)是正链RNA病毒，其感染是输血后肝炎的主要原因。HCV是最常见的慢性血液性感染，也是美国肝病死亡的主要原因。世界卫生组织预测有超过1.7亿慢性HCV感染携带者，约为世界人口的3％。在未治疗的HCV感染患者中，约70％–85％发展成慢性HCV感染，从而具有发展成肝硬化和肝细胞癌的高风险性。在发达国家，50-76％的肝癌和三分之二的肝移植均是由于慢性HCV感染导致(Manns等,2007)。除肝病外，慢性感染的患者还可能发展成其他慢性HCV相关的疾病，并成为向他人的传染源。HCV感染引起非肝并发症，例如关节痛(关节疼痛)、皮疹、以及内脏器官损伤(主要是肾)。HCV感染代表了一类重要的全球健康保健负担，而且当前并无用于丙型肝炎的疫苗(Strader等，2004；Jacobson等2007；Manns等,2007Pawlotsky,2005；Zeuzem&Hermann,2002)。HCV的治疗现有的标准护理(SoC)是皮下注射PEG化的干扰素-α(pIFNα)和口服施用抗病毒药物利巴韦林24-48周。治疗成功的定义为持续的病毒响应(SVR)，其定义为在治疗结束和6个月后血清中无HCVRNA。SoC的总体响应率主要依赖于基因型和治疗前HCVRNA水平。患有基因型2和3的患者相比感染基因型1的患者更易对SoC响应(Melnikova,2008；Jacobson等,2007)。大量HCV患者不能对SoC治疗产生充分应答，或由于副作用不能耐受治疗，导致整个过程中频繁出现问题。SoC的总体临床SVR率仅为约50％(Melnikova,2008)。耐药性的发展是治疗失败的另一潜在因素(Jacobson等2007)。SoC在某些不被视为治疗候选患者中是禁忌的，例如以往有显著抑郁或心脏病史的患者。通常导致治疗中断的SoC副作用包括流感样疾病、发烧、疲劳、血液学疾病、贫血、白细胞减少症、血小板减少症、脱发和抑郁(Manns等,2007)。考虑到SoC长期治疗的副作用、耐药性的出现以及总成功率的差强人意，HCV感染治疗亟需更有效和更安全的新治疗方式。新治疗的目的包括改进的效果、改进的毒性、改进的耐药性、改进的生命质量和最后改善患者的顺应性。HCV生命周期较短，因此在药物治疗期间产生耐药性是很常见的。目前正在开发新的、靶向特异性的丙肝(STAT-C)抗病毒治疗药物，也称为直接作用的抗病毒药(DAA)，其靶向病毒蛋白如病毒RNA聚合酶NS5B或病毒蛋白酶NS3(Jacobson等,2007；Parfieniuk等,2007)。此外，还正在开发靶向人蛋白(例如亲环素)而非病毒靶标的新化合物，其预期能够使药物治疗过程中耐药性发生率降低(Manns等,2007；Pockros,2008；PawlotskyJ-M,2005)。亲环素抑制剂亲环素(CyP)是一族细胞内蛋白，其具有促进蛋白构象变化和折叠的肽酰-脯氨酰-顺反式异构酶活性。CyP涉及细胞过程如转录调节、免疫应答、蛋白分泌和线粒体功能。人感染期间，HCV病毒在其生命周期内募集CyP。最初，认为CyP刺激促进RNA复制的HCV非结构蛋白NS5BRNA聚合酶的RNA结合活性，但是还存在若干假说，包括需要CyPPPIase活性。CyP的各种同工型，包括A和B，被认为与HCV的生命周期有关(Yang等,2008；Appel等,2006；Chatterji等,2009；Gaither等,2010)。在小鼠(Colgan等,2000)和人T细胞(Braaten和Luban,2001)中产生敲除的能力表明CyPA对于细胞生长和生存而言是任选的。在细菌(Herrler等,1994)、链孢霉属(Neurospora)(Tropschug等,1989)和酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)(Dolinski等1997)中观察到CyPA同系物中断的类似结果，因此，抑制CyP代表了治疗HCV感染的新的和有吸引力的宿主靶点，以及对现有SoC或STAT-C药物的新的可能添加，其目的是增加SVR，防止耐药性出现并降低治疗副作用。已知环孢菌素A(Inoue等2003)(“CsA”)及其结构密切相关的非免疫抑制临床类似物DEBIO-025(Paeshuyse等2006；Flisiak等2008)、NIM811(Mathy等2008)和SCY-635(Hopkins等,2009)能结合亲环素，其作为亲环素抑制剂在HCV感染中显示了体外和临床的效果(Crabbe等,2009；Flisiak等2008；Mathy等2008；Inoue等,2007；Ishii等,2006；Paeshuyse等,2006)。虽然早期关于CsA的耐药性研究显示HCVNS5BRNA聚合酶中具有突变，表明仅亲环素B与HCV复制有关(Robida等,2007)，最近的研究表明亲环素A在HCV复制过程中是必要的(Chatterji等2009；Yang等,2008)。考虑到NS5A病毒蛋白中的突变同样与CsA耐药性相关，并且NS5A与CyPA和CypB都相互作用以产生特异性的肽酰-脯氨酰-顺反式异构酶(PPIase)活性，进一步提出了这两种亲环素在病毒生命周期中的作用(Hanoulle等,2009)。环孢菌素类似物的抗HCV效应独立于依赖于钙调磷酸酶的免疫抑制性质。这表明CyP结合是HCV活性所必需的，而不需要钙调磷酸酶结合。临床上最新的用于治疗HCV的亲环素抑制剂DEBIO-025在体内和体外显示了对于四种最流行的HCV基因型(基因型1、2、3和4)的效果。耐药性研究显示，导致DEBIO-025耐药性的突变不同于聚合酶和蛋白酶抑制剂耐药性所报道的突变，并且没有与STAT-C/DAA抗性病毒复制子的交叉耐药性。更重要的是，DEBIO-025还能预防导致对蛋白酶和聚合酶抑制剂产生耐药性的逃逸突变的形成(Crabbe等,2009)。然而，基于CsA的亲环素抑制剂在临床开发上具有许多问题，这些问题被认为与其共有的结构类型相关，包括：某些能引起治疗终止和限制临床剂量水平的不良事件；能引起可变效能的可变药代动力学性质；以及能引起给药问题的药物之间相互作用的风险增加。接受DEBIO-025的患者最常见的不良事件(AEs)包括黄疸、腹痛、呕吐、疲劳和发热。临床上最重要的AE是高胆红素血症和血小板计数减少(血小板减少症)。Peg-IFN能引起本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于生产突变合成的sanglifehrin的方法，其包括向产sanglifehrin细菌饲喂式(III)化合物或其盐

【技术特征摘要】
2010.12.20 GB 1021522.6;2011.08.08 GB 1113626.41.用于生产突变合成的sanglifehrin的方法，其包括向产sanglifehrin细菌饲喂式(III)化合物或其盐其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R3、R4和R5定义如下：R1、R3、R4和R5独立地表示H、F、Cl、Br、C2-6链烯基或C1-10烷基，其中所述烷基的一个或多个碳原子任选地被选自O、N和S(O)p的杂原子替换，其中p表示0、1或2且其中所述烷基的一个或多个碳原子任选地被羰基替换且其烷基可任选地被一个或多个卤素原子取代；X1、X2、X3、X4和X5独立地表示C或N，且在表示N的任何这些基团的情况下所连接的取代基不存在；条件是当R1、R3、R4和R5均表示H且X1、X2、X3、X4和X5均表示C时，则R2不能表示OH；且R7表示H或成酯基团；其中所述产sanglifehrin细菌是链霉菌属的种，其中sfaA基因或sfaA基因同源物是失活或缺失的；以及培养所述细菌以生产出根据以下式(I)或式(II)的sanglifehrin化合物或其可药用的盐：其中：R1、R2、R3、R4和R5独立地表示H、F、Cl、Br、C2-6链烯基或C1-10烷基，其中所述烷基的一个或多个碳原子任选地被选自O、N和S(O)p的杂原子替换，其中p表示0、1或2且其中所述烷基可任选地被一个或多个卤素原子取代；且其中R2选自H、F、Cl、CF3、OH、NH2和C1-6烷基；X1、X2、X3、X4和X5独立地表示C或N，且在表示N的任何这些基团的情况下所连接的取代基不存在；条件是当R1、R3、R4和R5均表示H且X1、X2、X3、X4和X5均表示C时...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·摩斯，M·A·格雷戈里，B·威尔金森，S·G·肯德鲁，C·J·马丁，
申请(专利权)人：纽洛维弗制药有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE