一种噁唑烷酮化合物的晶型制造技术

本发明专利技术涉及结晶(R)‑3‑(4‑(2‑(2‑甲基四唑‑5‑基)吡啶‑5‑基)‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基噁唑烷‑2‑酮二氢磷酸酯的一种晶型，制备所述晶型的方法，以及含有所述晶型的为有效的抗生素的药用组合物。另外，本发明专利技术的衍生物对多种人类和动物病原体具有高效抗菌活性，所述病原体包括革兰氏阳性菌比如金黄色葡萄球菌、肠球菌和链球菌，厌氧微生物比如类菌体和梭状芽胞杆菌，以及耐酸微生物比如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌。因此，含有所述晶型的组合物可以用于抗生素。

The crystalline form of a pyrrolidone compound

The invention relates to a crystalline (R) 3 (4 (2 (2 5 methyl four triazole based) pyridine 5 base) 3 difluorophenyl) a crystal 5 hydroxymethyl oxazolidine 2 ketone two hydrogen phosphate, the preparation method the crystal type, as well as effective antibiotic pharmaceutical compositions comprising the crystal type. In addition, the invention has the derivatives on a variety of human and animal pathogens, antimicrobial activity, the pathogens including gram positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Enterococcus and Streptococcus, anaerobic microorganisms such as bacteria and clostridia, and acid resistant microorganisms such as Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium. Therefore, the composition containing the crystalline form can be used in antibiotics.

【技术实现步骤摘要】
一种噁唑烷酮化合物的晶型本申请是申请号为201080014363.0、申请日为2010年2月3日、专利技术名称为“(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的晶型”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2009年2月3日提交的美国临时申请No.61/149,402的优先权，所述申请通过全文引用合并在此。
本公开涉及(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的一种晶型，以及制备和应用所述晶型的方法。所述晶型可以在有效阻碍细菌生长或治疗遭受细菌感染的患者的组合物中用作药学活性化合物。
技术介绍
美国专利公开No.20070155798(其通过全文引用合并在此)，近期公开了一系列潜在的抗菌噁唑烷酮类化合物，包括其中R＝H，PO(OH)2，和PO(ONa)2。虽然该专利申请公开了制备比如游离酸(其中R＝PO(OH)2)和二钠盐(其中R＝PO(ONa)2)化合物的方法，但没有显示任何化合物可以稳定地结晶或纯化。此外，这些方法包括使用高度腐蚀性的反应物，比如三氯醋酸，或易爆炸的反应物，比如乙醚，因此不适于商业应用。正如下文更详细讨论的，该专利技术人试图将二钠盐结晶化的努力导致了高度吸湿的、不稳定的结晶盐形式，所述结晶盐形式在干燥时转化成了非晶态。本领域需要所述游离酸(其中R＝PO(OH)2)或其盐的稳定的、非吸湿性的晶型，所述晶型在用于药物制剂时可以精确地倾倒和称量。另外，如果所述晶型不形成大量的多晶型物将是很有益处的，因为在生产中大量的多晶型物会妨碍可再生地提供相同多晶型物的能力。制备具有这些性质的特定晶型是一种以实验为依据的方法，本领域技术人员不能预言药用化合物的游离酸形式或其中一种相应的盐中，哪种能够结晶，如果都能够，在哪种结晶条件下结晶。此外，本领域技术人员不能预言哪种晶型将具有有益的稳定性、流动性、非吸湿性和再现性。此外，美国专利申请No.12/577,089公开了改进的制备游离酸的方法，该专利申请转让给了特留斯治疗学公司(TriusTherapeutics,Inc.)，该专利申请通过引用合并在此。在过滤结晶材料和将结晶材料制备成剂型，比如片剂时产生了困难，因为游离酸形成了微粒，延误了制备时间。因此，本领域还需要一种克服所述制备困难的化合物晶型和相关的方法此外，若有适用于药用组合物的、经过纯化的化合物将是十分有益的。
技术实现思路
令人惊奇地，一种结晶(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯1(R＝PO(OH)2)，与测试的盐形式相比更稳定且更不具有吸湿性。此外，不同于一般结晶的结晶条件(比如溶剂和温度条件)决定特定的晶型，相同的晶型1(R＝PO(OH)2)可以用多种溶剂和结晶条件生成。因此，这种晶型十分稳定，可以再现地制备，并且由于降低了生产过程中其他的多晶型物形成污染性杂质的机会，从而用于商业生产是十分理想的。然而，在所有的初步测试中，游离酸结晶成了微粒，造成了过滤和处理的困难。为了克服结晶(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯1(R＝PO(OH)2)在过滤和处理中的困难，在此描述的方法使得过滤时间显著减少，避免了更多的毒性溶剂，并使制备剂型比如片剂明显地更容易。已经发现，可以通过实施各种方法来控制所得材料的粒径分布，这对于制备晶型，以及商业生产和药学应用都是有益的。令人惊奇地，与美国专利申请No.12/577,089公开的制备游离酸的方法相比，用于增加粒径的本方法减小了二聚物杂质的量。因此，本专利技术还提供了制备和应用晶型的各种方法。此外，通过使用美国专利申请No.12/577,089(该专利申请转让给了与本申请相同的受让人)公开的制备游离酸的方法，和通过使用本文描述的结晶方法，可以形成纯度以重量计为至少96％的结晶游离酸，所述结晶游离酸包含具有如下分子式的化合物：(以下称为“氯代杂质”)，即(R)-5-(氯代甲基)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-2-酮，其含量低于1％。类似地，通过使用美国专利申请No.12/577,089(该专利申请转让给了与本申请相同的受让人)公开的制备游离酸的方法，和通过使用本文描述的结晶方法，可以形成纯度以重量计为至少96％的结晶游离酸，所述结晶游离酸包含具有如下分子式的化合物：(以下称为“TR-700”)，即(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-l,2,3,4-四唑-5-基)吡啶-3-基]-苯基}-5-羟甲基-l,3-噁唑烷-2-酮，其含量低于1％。结晶游离酸可以具有一个或多个在此描述的特性。在某些方面，纯化的结晶(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，即所述游离酸，纯度以重量计为至少约96％。在某些实施方式中，所述结晶游离酸的中值体积直径为至少约1.0μm。在某些实施方式中，药用组合物包含所述游离酸或其盐，和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在某些实施方式中，治疗细菌感染的方法包括给需要的对象施用有效量的所述结晶游离酸或其盐。方法还可以包括治疗细菌感染的方法，所述治疗细菌感染的方法包括给需要的对象施用所述游离酸、其药用组合物或盐。在某些方面，用于制备游离酸的方法包括将结晶的(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，或含有其盐的药用组合物干燥。下文更详细地描述这些以及其他的实施方式。附图说明图1是结晶1(R＝PO(OH)2)的傅里叶-拉曼光谱。图2显示了结晶1(R＝PO(OH)2)的X-射线粉末衍射谱。图3显示了结晶1(R＝PO(OH)2)的差示扫描量热法(DSC)热分析图。图4显示了1(R＝PO(OH)2)的1HNMR谱。图5显示了结晶1(R＝PO(OH)2)的TG-FTIR图。图6为显示结晶1(R＝PO(OH)2)的动态湿气吸附(DVS)行为的图。图7为1(R＝PO(OH)2)(TR-701FA)的片剂剂型的生产过程示意图。图8为1(R＝PO(OH)2)(TR-701FA)用于冻干的配料溶液的生产过程示意图。图9为1(R＝PO(OH)2)(TR-701FA)用于注射剂，200毫克/瓶的生产过程示意图：无菌过滤、灌装和冻干。图10为如本文所描述的在未考虑控制粒径分布时结晶游离酸的代表性粒径分布图。图11为用在此描述的控制粒径的实验室方法制备的结晶游离酸的代表性粒径分布。图12为用在此描述的控制粒径的放大生产的方法制备的结晶游离酸的代表性粒径分布。具体实施方式在各种结晶条件下制备(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯1(R＝PO(OH)2)(本文中有时称为“游离酸”或“TR-701FA”)及其数种盐，以确定哪些材料会形成最稳定和最少吸湿的结晶化合物。制备游离酸及其盐的晶型的以实验为依据的过程得到了结本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶颗粒，其中值体积直径在1.0μm至44.0μm之间，并且包含以重量计至少为96％的(R)‑3‑(4‑(2‑(2‑甲基四唑‑5‑基)吡啶‑5‑基)‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基噁唑烷‑2‑酮二氢磷酸酯，其中所述结晶颗粒的剩余物包括至少一种选自下述的化合物：

【技术特征摘要】
2009.02.03 US 61/149,4021.结晶颗粒，其中值体积直径在1.0μm至44.0μm之间，并且包含以重量计至少为96％的(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其中所述结晶颗粒的剩余物包括至少一种选自下述的化合物：2.根据权利要求1所述的结晶颗粒，其特征在于：所述结晶颗粒的剩余物还包括以重量计低于1％的下述化合物：3.根据权利要求2所述的结晶颗粒，其特征在于：所述结晶颗粒的剩余物还包括下述的化合物：4.根据权利要求1所述的结晶颗粒，其特征在于：其...

【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯·菲利普森，卡塔琳娜·赖兴贝歇尔，罗伯特·J·杜吉德，杰奎琳·A·韦尔，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US