本发明专利技术涉及用作吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)拮抗剂的环己基乙基取代的二氮杂‑和三氮杂‑三环化合物，例如5‑(2‑(环己基)乙基)‑5H‑咪唑并[5,1‑a]异吲哚、1‑环己基‑2‑[4,6,10‑三氮杂三环[6.4.0.0]^[2,6]十二烷‑1(8),2,4,9,11‑五烯‑7‑基]乙‑1‑醇衍生物和1‑环己基‑2‑[4,6,9,11‑四氮杂三环[6.4.0.0]^[2,6]]十二烷‑1(8),2,4,9,11‑五烯‑7‑基]乙‑1‑醇衍生物，用于治疗例如癌症、增殖性疾病、病毒性疾病、败血症、肺炎、菌血症、创伤、结核病、寄生虫病、神经炎症、精神分裂症、抑郁症、神经变性疾病和疼痛。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)拮抗剂的环己基乙基取代的二氮杂-和三氮杂-三环化合物相关申请本专利申请要求于2014年9月5日提交的的美国临时专利申请第62/046,242号以及2015年4月22日提交的的美国临时专利申请第62/151,011号的优先权。上述专利申请的全部内容纳入作为参考。
本专利技术涉及可用作吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)拮抗剂的吲唑啉(indazoline)化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。专利技术背景加氧酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是Trp代谢的第一个步骤及限速步骤，负责将Trp肝外转化为N-甲酰犬尿氨酸。N-甲酰犬尿氨酸是具有免疫调节特性的多种生物活性分子(称为犬尿氨酸)的前体(Schwarcz等人，NatRevNeurosci.2012；13(7)：465-77)。IDO是可诱导酶，在免疫细胞调节中具有主要作用。Trp水平的降低和犬尿氨酸库的增加能抑制效应免疫细胞，并通过诱导和维持调节性T细胞促进适应性免疫抑制(Tregs；MunN，FrontBiosci.2012；4：734-45)。在与免疫系统的激活相关的许多病症(例如感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、创伤和艾滋病)中观察到IDO导致Trp向犬尿氨酸的转化增加(Johnson和MunN，ImmunolInvest2012；41(6-7)：765-97)。对这些适应症作进一步研究，表明诱导IDO能抑制T细胞反应和促进耐受性。例如，在癌症中，大量证据表明，IDO上调作为肿瘤细胞的一种机制可逃避免疫监视。IDO在实体瘤中广泛表达(Uyttenhove等人，NatMed.2003；10：1269-74)，并且已经在原发性和转移性癌细胞中都被观察到。在肿瘤中促炎细胞因子诱导IDO，包括通过浸润淋巴细胞产生的I型和II型干扰素(TnaniandBayard，BiochimBiophysActa.1999；1451(1)：59-72；Mellor和MunN，NatRevImmunol2004；4(10)：762-74；MunN，FrontBiosci.2012；4：734-45)和TGF-β(Pallotta等人，NatImmunol.211；12(9)：870-8)。某些致癌突变也可导致IDO表达增加，例如肿瘤抑制因子Binl的丧失(Balachandran等人，NatMed.2011；17(9)：1094-1100)或激活KIT突变(Balachandran等人，NatMed.2011；17(9)：1094-1100)。IDO表达与一些肿瘤中的免疫无反应相关(例如Ino等人，ClinCancerRes.2008Apr.15；14(8)：2310-7；Brandacher等人，Clin.CancerRes.2006Feb.15；12(4)：1144-51)，最近的报告显示，随着效应T细胞的肿瘤浸润增加，人胃肠道肿瘤中的IDO表达减少(Balachandran等人，NatMed.2011；17(9)：1094-1100)。已经公开的大量临床前数据进一步证实了IDO在抗肿瘤免疫应答中的作用。例如，在癌细胞中强制诱导IDO显示出赋予生存优势(Uyttenhove等人，NatMed.2003；10：1269-74)。其他体内研究表明，IDO抑制剂通过降低犬尿氨酸水平导致肿瘤生长的淋巴细胞依赖性减少(Liu等人，Blood.2010；115(17)：3520-30)。临床前研究还强调了IDO抑制剂与促进肿瘤抗原性的药剂(如放射线、化疗剂或疫苗)的协同作用(Koblish等人，MolCancerTher.2010；9(2)：489-98，Hou等人，CancerRes.2007；67(2)：792-801；Sharma等人，Blood.2009；113(24)：6102-11)。
技术实现思路
业已发现，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的IDO拮抗剂。所述化合物以通式I表示：或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环C、Y、Y1、R1a、R1b、R2、R3、m、n、p和r具有此处实施例中所限定和描述的意义。本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与IDO活性相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。某些实施例的详细描述本专利技术化合物的一般定义在某些方面，本专利技术提供IDO拮抗剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。2.化合物和定义本专利技术的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术来说，化学元素是根据元素周期表(thePeriodicTableoftheElements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(HandbookofChemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(UniversityScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′sAdvancedOrganicChemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C7烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的术语“不饱本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I所示的化合物，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.05 US 62/046,242;2015.04.22 US 62/151,0111.通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：Y是CR或N；Y1是C、CR、或N；其中Y和Y1中之一是N；R1a是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；R1b是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；或者R1a和R1b与它们各自所连接的原子一起形成稠合环或螺环，所述稠合环或螺环选自C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；环A是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；每个R2独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；环B是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-3个独立地选自X1、X2或X3的杂原子的3-7元杂环，所述X1、X2或X3选自氮、氧或硫，或者具有1-3个独立地选自X1、X2或X3的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述X1、X2或X3中每个选自氮、氧或硫；每个R3独立地是–R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；环C是C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自Z、Z1、Z2、Z3或Z4的杂原子的3-7元杂环，所述Z、Z1、Z2、Z3或Z4选自氮、氧或硫，或者具有1-4个独立地选自Z、Z1、Z2、Z3或Z4的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述Z、Z1、Z2、Z3或Z4中每个选自氮、氧或硫；每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·A·谢勒，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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