用于治疗补体介导的疾病的醚化合物制造技术

本发明专利技术提供了包含式I或其药学可接受的盐的补体因子D抑制剂化合物、其使用方法及制备的方法或组合物，其中A基团上的R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗补体介导的疾病的醚化合物相关申请的交叉引用本申请要求2014年2月25日提交的美国临时申请第61/944,189号、2014年7月10日提交的美国临时申请第62/022,916临时和2014年9月5日提交的美国临时申请第62/046,783号的权益。每个这些申请的全部内容全部以引用方式并入本文。
技术介绍
补体系统是先天免疫系统的一部分，其不随宿主生命过程中的变化而变化，但被适应性免疫系统所募集(recruit)和使用。例如，其协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。此复杂的调节途径能够实现对病原有机体的快速反应，同时保护宿主细胞不受破坏。超过三十种蛋白和蛋白片断组成补体系统。这些蛋白通过调理(增强抗原的吞噬作用)、趋化(吸引巨噬细胞和中性粒细胞)、细胞裂解(破坏外源细胞的膜)和凝集(簇集和将病原体在结合一起)起作用。补体系统有三个途径：经典、替代和凝集素。补体因子D在补体级联的替代途径的活化中起着早期和核心作用。替代补体途径的活化由C3内的硫酯键的自发水解以产生C3(H2O)来引发，C3(H2O)与因子B缔合形成C3(H2O)B复合物。补体因子D的作用是断裂C3(H2O)B复合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.25 US 61/944,189;2014.07.10 US 62/022,916;1.式I的化合物及其药学可接受的盐，其中：Q1为N(R1)或C(R1R1’)；Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)；X1和X2独立地为N或CH，或者X1和X2一起为C＝C；R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6硫代烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；A为选自以下的基团：除氢、-CHO和-CONH2外的每一个所述R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的一者或多者所取代；R5和R6独立地选自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基(包括甲基)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元杂芳基；并且其中除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或任选地被取代的；R6’为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代基、乙烯基或亚氨基基团；R7为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基团；或者R8和R8’可与它们所键合的碳一起形成3-元碳环；R16不存在或可包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R19为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、-SO2C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7杂环烷基)、-C0-C4烷基(芳基)、C0-C4烷基(杂芳基)，并且其中除氢外的R19是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基；X11为N或CR11；X12为N或CR12；X13为N或CR13；X14为N或CR14，并且其中X11、X12、X13和X14中不超过两个为N；R12和R13中之一选自R31而R12和R13中的另一者选自R32：R31选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，除氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基外的每一个所述R31是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且每一个所述R31还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；所述苯基或4-至7-元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R32选自-O(CH2)1-4R23a、-OC2-C4烯基R23a、-OC2-C4炔基R23、-O(CH2)1-4对环芳烷、-O(CH2)1-4P(O)R23bR23b、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-O(CH2)1-4S(O)NR24R25、-O(CH2)1-4SO2NR21R22、-O(CH2)1-4SO2NR24R25、-O(C3-C7-环烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)和-O(杂环基)，并且每一个基团可任选地如本文进一步描述的被取代；R11、R14和R15在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，并且每一个R21和R22可任选地被取代；R23在每一次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基，并且每一个R23可任选地被取代；R24和R25与它们所连接的氮一起形成4-至7-元单环杂环烷基基团、或具有稠环、螺环或桥环的6-至10-元双环杂环基团，并且每一个R24和R25可任选地被取代；R30在每一次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基；具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和或芳族杂环)C0-C4烷基；COOH、Si(CH3)3、COOR30a、C2-C6烷酰基、-B(OH)2、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-P(O)(OR21)(OR22)、-P(O)(OR21)R22、-P(O)R21R22、-NR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-NR9P(O)(OR21)(NHR22)、-NR9P(O)(OR21)(OR22)、-C(S)R21、-NR21SO2R22、-NR9S(O)NR10R22、-NR9SO2NR10R22、-SO2NR9COR22、-SO2NR9CONR21R22、-NR21SO2R22、-C(O)NR21SO2R22、-C(NH2)NR9R22、-C(NH2)NR9S(O)2R22、-NR9C(O)OR10、-NR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-C(O)R24R25、-NR9C(O)R21、-C(O)R21、-NR9C(O)NR9R10...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·R·加德哈查恩达，G·派斯，桥本彰宏，王秋萍，陈大为，王祥柱，A·阿加瓦尔，M·德施潘德，A·S·法德克，J·A·怀尔斯，
申请(专利权)人：艾其林医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US