用于处置FLT3突变阳性癌的医药组合物、突变型FLT3抑制剂以及这些的应用制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种用于处置FLT3突变阳性癌的医药组合物、突变型FLT3抑制剂及这些的应用。本发明专利技术提供一种将由通式[1]所表示的化合物或其盐作为有效成分的、用于处置FLT3突变阳性癌的医药组合物、突变型FLT3抑制剂、抗癌剂以及如下几种方法：一种方法，其包括检测有无FLT3突变的工序，且预测对象中的通过供给含有由通式[1]所表示的化合物或其盐的医药组合物而带来的处置效果；另一种方法，其包括检测有无FLT3突变的工序，且选择适用含有由通式[1]所表示的化合物或其盐的医药组合物的对象；及又一种方法，其包括检测有无FLT3突变的工序，且决定是否将含有由通式[1]所表示的化合物或其盐的医药组合物供给于对象。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于处置FLT3突变阳性癌的医药组合物、突变型FLT3抑制剂以及这些的应用
本专利技术涉及一种将含氮杂环化合物或其盐作为有效成分的用于处置Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)突变阳性癌的医药组合物及突变型FLT3抑制剂以及这些的应用。
技术介绍
Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)为属于受体型酪氨酸激酶的Ⅲ类型的蛋白质，在N末端细胞外结构域具有5个免疫球蛋白样模体(immnunoglobulin-likemotif)，在C末端具有2个激酶结构域(kinasedomain)。FLT3在正常的CD34阳性人骨髓前体细胞及树突状祖细胞上观察到表达，对这些细胞的增殖/分化等起到重要作用(非专利文献1)。并且，FLT3的配体(FL)在骨髓间质细胞及T细胞中表达，是对多数造血系统的细胞产生造成影响，同时通过与其他成长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖的细胞因子之一。FLT3若结合FL则进行二聚体化，通过自磷酸化而被活化。其结果，引起PI3及RAS信号传递途径的AKT及ERK的磷酸化。FLT3对造血细胞的增殖/分化起到重要作用。在正常的骨髓中，FLT3的表达限于早期前体细胞，但在血癌中，通过FLT3以高浓度表达或FLT3发生基因突变，从而经由上述信号传递途径的活化而导致癌的增殖恶化。作为血癌，例如包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、青少年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞ALL、骨髓增生异常综合征(MDS)及骨髓增殖性疾病(MPD)等。关于血癌中的AML，虽然通过一些现有疗法可见到一定程度的成功，但经常具有复发/抗性，5年存活率为24％左右(美国)，仍然是难治性癌(非专利文献2)。其复发/抗性的原因之一有AML细胞的基因突变，其中最频繁地确认到FLT3基因的突变。已知FLT3基因突变中有近膜区域的一部分多次反复的内部串联重复(InternalTandemDuplication)(ITD)突变及位于酪氨酸激酶结构域(TyrosineKinaseDomain)(TKD)的氨基酸残基通过取代、缺失或添加而变成不同的氨基酸残基的TKD突变(非专利文献2)，即使在不存在配体的情况下FLT3总是被活化，从而加速癌细胞的增殖。已知ITD突变为AML中的预后不良因素，虽然正在尝试基于现有化学疗法的预后的改善但仍为困难的情况。从这样的状况来看，NCCN的AML治疗指南中清楚地记载有作为治疗选项之一，也应该考虑参加可成为对象的临床试验。并且，在WHO分类第4版中也作为在AML的诊断、治疗时应筛选的基因突变之一而被记载。已知TKD突变是在AML中尤其是位于活化环(Activationloop)的835位的天门冬氨酸残基(D835)及其周围的氨基酸残基突变或缺失，也有在一部分报告中为预后不良因素。而且，在TKD突变中观察到在其他酪氨酸激酶中位于作为耐药机理之一而众所周知的门控区域的691位的苯丙氨酸残基(F691)及其周围的氨基酸残基产生突变。在将FLT3作为目标而使用药剂治疗AML为目的的临床试验中，已知有同时具有ITD突变及TKD突变的AML的耐药性。抑制FLT3的活性的同时抑制突变型FLT3的活性对于AML的治疗及预后的改善而言是重要的，正在进行抑制这些的药剂的开发。例如，AC220(AmbitBiosciencesCorporation)为选择性地抑制Ⅲ类型酪氨酸激酶(FLT3、c-KIT、FMS及PDGFR)的化合物，正在进行将AML作为对象的开发(专利文献1)。然而，没有对充分抑制突变型FLT3的活性的药剂进行报告。另一方面，作为FLT3抑制剂，已知有专利文献2中所记载的含氮杂环化合物或其盐。以往技术文献专利文献专利文献1：国际公开2007/109120号专利文献2：国际公开2013/157540号非专利文献非专利文献1：BrownP等，EuropeanJournalofCancer，第40卷，707-721页，2004年非专利文献2：AmericanCancerSociety，CancerFactsandFigures，9-24页，2012年专利技术的概要专利技术要解决的技术课题本专利技术的课题在于提供一种用于处置FLT3突变阳性癌的医药组合物、突变型FLT3抑制剂及这些的应用。用于解决技术课题的手段为一种特定的含氮杂环化合物或其盐，且确认到突变型FLT3尤其是TKD突变的情况下有效的化合物还未被知晓。本专利技术提供以下内容。[1]一种医药组合物，其含有由通式[1]所表示的化合物或其盐且用于处置FLT3突变阳性癌；[化学式1]式中，R1表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，R2表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，R3表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，m表示1～3的整数，m个R4可相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，选自m个中的一个R4可以与R3一起形成可被取代的C1-6亚烷基，m个R5可相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，X1表示氧原子、N(R20)(式中，R20表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基。)、C(＝O)、C(＝O)-N(R20)(式中，R20具有与上述相同的意义。)或连接键，X2表示可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的二价的脂环式烃基或可被取代的二价的芳香族烃基，n表示0～3的整数，n个R6可相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，n个R7可相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，X3表示可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C2-6亚烯基、可被取代的C2-6亚炔基或N(R20)-C(＝O)(式中，R20具有与上述相同的意义。)，R8表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，R9表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R8及R9也可以与它们所键合的氮原子一起形成可被取代的环状氨基，R10表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，R11表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基。[2]根据[1]所述的医药组合物，其中R10为氢原子。[3]根据[1]或[2]所述的医药组合物，其中，X1为C(＝O)-N(R20)(式中，R20表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基。)。[4]根据[1]至[3]中任一个所述的医药组合物，其中，X3为可被取代的C2-6亚炔基。[5]根据[1]至[4]中任一个所述的医药组合物，其中，FLT3突变包括TKD突变。[6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有由通式[1]所表示的化合物或其盐的用于处置FLT3突变阳性癌的医药组合物；

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.22 JP 2014-169709;2014.09.03 JP 2014-178731.一种含有由通式[1]所表示的化合物或其盐的用于处置FLT3突变阳性癌的医药组合物；式中，R1表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，R2表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，R3表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，m表示1～3的整数，m个R4可相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，选自m个中的一个R4可以与R3一起形成可被取代的C1-6亚烷基，m个R5可相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，X1表示氧原子、N(R20)、C(＝O)、C(＝O)-N(R20)或连接键，式N(R20)中，R20表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，式C(＝O)-N(R20)中，R20具有与上述相同的意义，X2表示可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的二价的脂环式烃基或可被取代的二价的芳香族烃基，n表示0～3的整数，n个R6可相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，n个R7可相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，X3表示可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C2-6亚烯基、可被取代的C2-6亚炔基或N(R20)-C(＝O)，式中，R20具有与上述相同的意义，R8表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，R9表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R8及R9也可以与它们所键合的氮原子一起形成可被取代的环状氨基，R10表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基，R11表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，R10为氢原子。3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，X1为C(＝O)-N(R20)，式中，R20表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6烯基或可被取代的C2-6炔基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，X3为可被取代的C2-6亚炔基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：直江知树，清井仁，萩原真二，高崎优，平野大祐，中谷俊幸，山浦刚，
申请(专利权)人：富士胶片株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP