葡萄糖传感器制造技术

本发明专利技术涉及一种用于测定血液中或组织液中的葡萄糖值的方法，并且涉及一种葡萄糖传感器，该葡萄糖传感器包括：导管(50)，该导管(50)在其远端(52)的区域中具有一个或更多个开口(54)；第一光波导(56)，该第一光波导(56)被布置在所述导管中并且在所述光波导的远端(58)处包括耦合表面(60)；测量探头(62)，该测量探头(62)被布置在所述导管(50)的远端(52)的区域中，并且被耦合到所述第一光波导(56)的耦合表面(60)，并且具有布置成与所述第一光波导的耦合表面相对的镜子(66)以及在所述第一光波导的耦合表面与所述镜子之间的检测室(64)；检测室(64)中的用于葡萄糖的检测液；以及膜，所述膜至少密封填充有检测液的检测室(64)并且具有最大20kDA的分离能力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】葡萄糖传感器本专利技术涉及用于测定血液中或组织液中的葡萄糖值，尤其是人或动物体的活体内测定葡萄糖值的葡萄糖传感器以及方法。在实践中，葡萄糖浓度的测量通常通过葡萄糖的酶促转化并随后检测在转化反应期间释放并与葡萄糖浓度成比例的过氧化氢、或消耗的氧(例如通过颜色变化反应、荧光测量或电化学测定)来间接地进行。为此，例如，首先将血液样品放置在测试条上。基于葡萄糖的酶促转化的这种测量的缺点是其仅能间断地进行，并因此需要经常重复，并且测试条只能使用一次。还存在一种基于葡萄糖的酶促转化的借助于植入的、酶功能化的传感器表面的准连续测量。但是这种传感器的寿命受酶的逐渐消耗的限制。此外，酶的消耗需要每隔一定时间(一天几次)重新调整或校准传感器。最后，这种类型的最佳传感器在相关测量范围内的精度为约50至250mg/dl，平均绝对误差(MARE)小于10％。DE102009010955A1规定了一种用于借助于光谱法测定人血液中的葡萄糖或果糖形式的血糖值的方法和测量装置。提出在人体中植入光学、单片、小型化的光谱仪，所述光谱仪具有测量光纤形式的测量单元并通过其光纤端直接引入人的血流中。测量光纤在其远端处具有不断地被血液冲洗的凹部，并且在其相对的近端处具有连接到导光盘的耦合部位。导光盘与硅盘形成一个单元，在该单元上布置有评估单元。评估单元评估测量数据、存储测量数据或通过遥测技术将该测量数据发送到胰岛素泵或心率监视器以便显示。这种布置记录了人的血流中的散射光的逸出吸收光谱(remittedabsorptionspectrum)，根据该逸出吸收光谱确定血糖值和/或其它血液值。该方法和测量装置的缺点尤其在于，测量光纤中的凹部形成预定断裂点，并且增加了在患者的不当操作或不小心移动期间测量光纤的末端断裂进入血流并危及患者的风险。另一个缺点是血液中的吸收测量可能受到诸如血细胞在凹部的区域中的累积的其它效应的影响，这将损害葡萄糖检测精度。文献US2009/0088615A1教导了相同的测量原理。此外，如在L.BenMohamadi等人的文章“Aminimallyinvasivechipbasednearinfraredsensorforcontinuousglucosemonitoring”(Proc.ofSPIEVol.842784270K-1)中所描述的，已经存在专利技术人参与的借助测量近红外光谱中的差分吸光度进行的葡萄糖测定的研究。在该方法中，灌流液借助于透析泵通过皮下或静脉内应用的透析针(导管)被泵送穿过半透膜(通常具有20kDa的分离能力)，所述半透膜不能透过血细胞和较大的脂肪或蛋白质分子，但是对于灌注液和葡萄糖可以，葡萄糖是从血液或组织液扩散到灌注液中。将如此获得的样品(分析物)运送到具有红外光源和光敏检测器(GaAs光电二极管)的微流体芯片中，其中，将取决于葡萄糖浓度的NIR吸收的变化与填充有纯液体的参考单元处的参考测量值进行比较。这种所谓的吸收差异测量提供了具有大约5％的平均绝对相对误差(MARE)的测量精度。该测量方法的缺点是(除别的以外)一方面分析物的采样点(即，透析针)与另一方面检测单元之间的较大距离连同灌注液中葡萄糖充分积累所需的灌注液/分析物的低流速。这通常导致从采样到评估的约10分钟的时间延迟。此外，为了在相同的外部(尤其是热)条件下操作测量单元和参考单元，使得任何差异都不会不利地影响测量结果，需要相当大的费用。文献DE202007019544U1教导了相同的测量原理。因此，本专利技术提出要解决的问题是提供一种用于永久测定血糖值的葡萄糖传感器和方法，使得能够精确并及时地在体内测定血糖值，该血糖值是永久可靠的并且大体不会受外部影响而改变。该问题通过根据专利权利要求1的葡萄糖传感器和根据权利要求16的方法来解决。根据本专利技术的葡萄糖传感器包括：导管，所述导管在其远端的区域中具有一个或更多个开口；第一光波导，所述第一光波导被布置在导管中并在其远端具有耦合表面；测量探头，所述测量探头被布置在导管的远端的区域中并且被耦合到第一光波导的耦合表面，该测量探头具有布置成与第一光波导的耦合表面相对的镜子以及在第一光波导的耦合表面与镜子之间的检测室；检测液，所述检测液用于检测室中的葡萄糖；以及膜，所述膜至少密封填充有检测液的检测室，并且不能渗透细胞或大多数蛋白质，但是对葡萄糖是可渗透的。为此目的，所述膜具有至多20kDa的分离能力。以这种方式，确保了检测室被保护免于血细胞和较大分子(诸如，脂肪，蛋白质和其它)的侵入，而检测液和葡萄糖可以扩散通过该膜。优选地，所使用的检测液是含电解质的等渗水溶液，以便为了浓度均衡的目的而将通过膜的交换基本上限制到葡萄糖。具体地，所谓的林格液(Ringersolution)将被认为是检测液。如果检测液中的葡萄糖浓度(例如)最初为零或至少小于体液中的葡萄糖浓度，则首先发生从体液沿检测液的流向的交换。如果探头保持在血流中并且血液中的葡萄糖浓度随时间的推移而降低，则葡萄糖通过膜的扩散将沿相反的方向发生。具有耦合的测量探头的光波导在下文中也称为测量通道。因此，根据本专利技术的方法规定，耦合到第一光波导的耦合表面的测量探头(其包括布置成与第一光波导的耦合表面相对的镜子以及在第一光波导的耦合表面与镜子之间的检测室)包含用于葡萄糖的检测液并被不能渗透细胞和蛋白质但是对葡萄糖可渗透的膜密封，该测量探头与血液或组织液接触，其中，取决于浓度梯度的葡萄糖从血液或组织液扩散到检测液中或从检测液扩散到血液或组织液中，光被耦合到第一光波导中并且通过第一光波导被引导到检测室，在镜子处被反射，并且通过第一光波导返回，同时依赖于检测液中的葡萄糖浓度的光在检测室中被吸收，并且从检测室返回的光的强度被测量。为此，该装置优选地还包括测量和评估装置，所述测量和评估装置包括耦合到第一光波导并且被设计为测量通过第一光波导从检测室返回的光的强度的检测器。与前言中首先提及的方法不同，本专利技术的测量原理不是基于化学反应，而是基于光的吸收。同样如上所述的专利申请DE102009010955A1以及文章因此构成了该类别。然而，与本专利申请中提到的不同，吸收测量不直接在血液中发生，而是在与血液分离但通过穿过半透膜的扩散的方式与血液相互作用的测量液中发生。后者基本上从上述文章也是已知的，然而，其中的吸收测量并不直接在与血液或组织液的接触区域中发生，而是在与其相距一段距离处、在人体外部发生，这导致以上说明的问题。本专利技术第一次使得可以间接通过检测液但直接在身体中测定在血液中或组织液中发生的葡萄糖浓度的变化，并且因此没有所述的负面影响，诸如，血细胞的累积、变化的环境条件或长的测量持续时间，并且因此尤其非常精确。测量探头被布置在导管的远端的区域中，其中，该测量探头直接在患者的组织或血流中与组织液或血液接触(以下称为术语“体液”)，所述体液渗透到导管中的一个或更多个开口中。在最简单的情况下，开口可以被形成为使得导管被成型为在端面处的开口的套管和/或包括具有穿孔部分的外壁，该穿孔部分在轴向方向上优选被构造成测量探头的高度，并且因此部分地或完全地包围所述测量探头。导管尤其在测量探头的区域中形成用于膜的支撑结构。在端面处的开口或甚至尖的插管对于长期驻留在身体中更是不利的。因此，优选地，导本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种葡萄糖传感器，所述葡萄糖传感器具有：导管(10、50、100、150、200)，所述导管(10、50、100、150、200)在其远端(12、52、102、152、202)的区域中具有一个或更多个开口(14、54、104、106)；第一光波导(16、56、108、158、208)，所述第一光波导(16、56、108、158、208)被布置在所述导管中，并且在其远端(18、58)具有耦合表面(20、60、109、159)；测量探头(22、62、110、160、210)，所述测量探头(22、62、110、160、210)被布置在所述导管(10、50、100、150、200)的所述远端(12、52、102、152、202)的区域中，并且被耦合到所述第一光波导(16、56、108、158、208)的所述耦合表面(20、60、109、159)，并且具有布置成与所述第一光波导的所述耦合表面相对的镜子(26、66、116)以及在所述第一光波导的所述耦合表面与所述镜子之间的检测室(24、64、115、165)；所述检测室(24、64、115、165)中的用于葡萄糖的检测液；膜(120、184、234)，所述膜(120、184、234)至少密封填充有所述检测液的所述检测室(24、64、115、165)并且具有最大20kDa的分离能力。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.03 DE 102014210440.81.一种葡萄糖传感器，所述葡萄糖传感器具有：导管(10、50、100、150、200)，所述导管(10、50、100、150、200)在其远端(12、52、102、152、202)的区域中具有一个或更多个开口(14、54、104、106)；第一光波导(16、56、108、158、208)，所述第一光波导(16、56、108、158、208)被布置在所述导管中，并且在其远端(18、58)具有耦合表面(20、60、109、159)；测量探头(22、62、110、160、210)，所述测量探头(22、62、110、160、210)被布置在所述导管(10、50、100、150、200)的所述远端(12、52、102、152、202)的区域中，并且被耦合到所述第一光波导(16、56、108、158、208)的所述耦合表面(20、60、109、159)，并且具有布置成与所述第一光波导的所述耦合表面相对的镜子(26、66、116)以及在所述第一光波导的所述耦合表面与所述镜子之间的检测室(24、64、115、165)；所述检测室(24、64、115、165)中的用于葡萄糖的检测液；膜(120、184、234)，所述膜(120、184、234)至少密封填充有所述检测液的所述检测室(24、64、115、165)并且具有最大20kDa的分离能力。2.根据权利要求1所述的葡萄糖传感器，其特征在于，测量和评估装置，所述测量和评估装置包括检测器(32、90)，该检测器耦合到所述第一光波导(16、56、108、158、208)并且被设计成测量通过所述第一光波导从所述检测室(24、64、115、165)返回的光的强度。3.根据权利要求2所述的葡萄糖传感器，其特征在于，所述测量和评估装置被耦合到参考通道(38)并且被设计成测量所述参考通道中的光的强度，并将该光的强度与通过所述第一光波导(16、56、108、158、208)从所述检测室(24、64、115、165)返回的所述光的强度进行比较。4.根据权利要求3所述的葡萄糖传感器，其特征在于，参考探头(76、114、164、214)，所述参考探头(76、114、164、214)在所述测量探头(22、62、110、160、210)的附近被布置在所述导管中，以及第二光波导(70、112、162、212)，所述第二光波导(70、112、162、212)被布置在所述导管(50、100、150、200)中，并且在其远端(72)具有耦合表面(74、113、163、213)，其中，所述参考探头(76、114、164、214)和所述第二光波导(70、112、162、212)形成所述参考通道，并且所述参考探头被耦合到所述第二光波导的所述耦合表面(74、113、163、213)，并且包括被布置成与所述第二光波导的所述耦合表面相对的镜子(78、126)以及在所述第二光波导的所述耦合表面与所述镜子之间的具有恒定葡萄糖浓度的参考测量室(80,124,174)，并且其中，所述测量和评估装置包括耦合到所述第二光波导(70、112、162、212)的检测器(94)。5.根据权利要求4所述的葡萄糖传感器，其特征在于，所述参考介质是水或水溶液。6.根据前述权利要求中的一项所述的葡萄糖传感器，其特征在于，所述膜(120、184、234)密封在所述第一光波导(16、56、108、158、208)的所述耦合表面(20、60、109、159)与所述镜子(26、66、116)之间填充有所述检测液的所述检测室(24、64、115、165)。7.根据权利要求4至6中的一项所述的葡萄糖传感器，其特征在于，所述参考探头(76、114、164、214)包括分隔部(130)，其中，所述分隔部密封在所述第二光波导(70、112、162、212)的所述耦合表面(74、113...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·弗雷泽，T·克劳兹布切尔，
申请(专利权)人：弗劳恩霍夫应用研究促进协会，
类型：发明
国别省市：德国,DE