本发明专利技术涉及一种制备手性3‑(胺甲基)‑3‑氟‑2‑吲哚酮的方法，在有机溶剂中，手性(R)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺、3‑氟‑2‑吲哚酮以及碱在‑80℃～0℃温度下，反应0.5～6小时，得到手性3‑(胺甲基)‑3‑氟‑2‑吲哚酮。与现有技术相比，本发明专利技术采用易于制备的3‑氟‑2‑吲哚酮以及(R)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺作为起始原料。这种方法简洁高效，普适性强。本发明专利技术用到的原料经济易得，制备的工艺条件温和，方法高效。本发明专利技术制备得到的手性3‑(胺甲基)‑3‑氟‑2‑吲哚酮，为一种潜在的活性分子合成砌块，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。
【技术实现步骤摘要】
一种制备手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法
本专利技术属于有机物合成
，尤其是涉及一种制备手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法。
技术介绍
3-氟-2-吲哚酮结构是生物活性分子的重要结构单元。比如，化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-三氟甲基-2-吲哚酮(BMS-204352)已被发现能够开启Maxi-K钾离子通道(P.Hewawasam,V.K.Gribkoff,Y.Pendri,S.I.Dworetzky,N.A.Meanwell,E.Martinez,C.G.Boissard,D.J.Post-Munson,J.T.Trojnacki,K.Yeleswaram,L.M.Pajor,J.Knipe,Q.Gao,R.Perrone,J.E.Starrett,Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1023–1026)。因此，发展高效的合成3-氟-2-吲哚酮衍生物的方法，对于药物研发有着重要的意义。目前，合成3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法非常少，仅有报道利用3-氟-3-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)-2-吲哚酮与亚胺的加成反应进行制备((a)C.Xie,L.Zhang,W.Sha,V.A.Soloshonok,J.Han,Y.Pan,Org.Lett.2016,18,3270–3273；(b)C.Xie,L.Zhang,H.Mei,J.Han,V.A.Soloshonok,Y.Pan,ChemistrySelect2016,1,4435–4439)。但这种方法由于需要活化的3-氟-2-吲哚酮，制备不方便，从其限制了其实用性。另外，适用的亚胺仅为多氟烷基醛亚胺。考虑到3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的重要性以及目前方法的局限性，发展简洁高效的合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的制备方法。该方法用到的原料易于制备，反应易于操作且方法高效，制备得到的3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的光学纯度高。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种制备手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，在有机溶剂中，手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、3-氟-2-吲哚酮以及碱在-80℃～0℃温度下，反应0.5～6个小时，得到手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮；其中，手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：其中，R为C1-12的烷基、C2-12的烯基、苯基、取代苯基、萘基、或杂芳基；所述的取代苯基为C1-6的烷基取代的苯基、C1-8的烷氧基取代的苯基、硝基取代的苯基或腈基取代的苯基；所述的杂芳基为呋喃基或吡啶基。所述的手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺优选采用如下结构式：所述的3-氟-2-吲哚酮具有如下结构式：其中R1为C1-C10的烷基、或含有炔丙基或烯丙基结构的取代基；R2为氢原子、C1-C8的烷基或卤素原子。所述的3-氟-2-吲哚酮结构式优选为所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基)硅基氨基钠、双(三甲基)硅基氨基钾或二(异丙基)胺基锂。手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、3-氟-2-吲哚酮以及碱的摩尔比为1：(1～3):(1～3)。所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。所述的手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮结构式如下：其中，R1为C1-C10的烷基、或含有炔丙基或烯丙基结构的取代基；R2为氢原子、C1-C8的烷基或卤素原子；R为C1-12的烷基、C2-12的烯基、苯基、取代苯基、萘基、或杂芳基；所述的取代苯基为C1-6的烷基取代的苯基、C1-8的烷氧基取代的苯基、硝基取代的苯基或腈基取代的苯基；所述的杂芳基为呋喃基或吡啶基。典型反应如下：上述式(1)中(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺可利用相应的醛酮与商品化的叔丁基亚磺酰胺缩合制备(Liu,G.；Cogan,D.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.；Ellman,J.A.J.Org.Chem.1999,64,1278)。上述式(2)中3-氟-2-吲哚酮可利用2-吲哚酮的氟化反应制备(Y.Jin,M.Chen,S.Ge,J.F.Hartwig,Org.Lett.2017,DOI:10.1021/acs.orglett.7b00294)。与现有技术相比，本专利技术采用3-氟-2-吲哚酮作为起始原料，通过与手性Ellman亚胺发生加成反应，得到手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮。这种方法简洁高效，普适性高。本专利技术制备的手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，制备用到的原料经济易得，制备的工艺条件温和、方法高效且制备得到的3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮光学纯度高。本专利技术制备得到的手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮，为一种潜在的生物活性分子合成砌块，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例中，反应的产率指的是分离收率；dr指的是反应的非对映异构体比例。实施例1在-80℃下，LiHMDS(1.0mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代吲哚酮(165毫克，1.0mmol)、式(4a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)、以及3ml无水THF的反应瓶中，反应体系氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时。反应结束后，低温下加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品5aa，产率为92％(344毫克)，dr为99：1。化合物5aa的表征数据：白色固体,m.p.147-149℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.02(m,6H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),5.21(dd,J＝7.2,4.3Hz,1H),4.85(d,J＝3.3Hz,1H),2.97(s,3H),1.26(s,9H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-161.96(d,J＝6.7Hz).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.06(d,J＝22.2Hz),144.06(d,J＝5.2Hz),134.51(d,J＝5.2Hz),131.61(d,J＝2.6Hz),128.65(s),128.29(s),127.73(s),124.99(s),123.42(d,J＝18.5Hz),123.03(d,J＝2.3Hz),108.50(s),92.73(d,J＝199.6Hz),62.94(d,J＝26.4Hz),56.35(s),25.86(s),22.58(s).IR(cm-1):2924,1718,1617,1471,1379,1907,1072,756,700.MS(ESI)m/z:375.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdforC20H24FN2O2S+[M+H]+,375本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备手性3‑(胺甲基)‑3‑氟‑2‑吲哚酮的方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性(R)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺、3‑氟‑2‑吲哚酮以及碱反应，得到手性3‑(胺甲基)‑3‑氟‑2‑吲哚酮。
【技术特征摘要】
1.一种制备手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、3-氟-2-吲哚酮以及碱反应，得到手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮。2.根据权利要求1所述的一种制备手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，其特征在于，所述的手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：其中：R为C1-12的烷基、C2-12的烯基、苯基、取代苯基、萘基、或杂芳基；所述的取代苯基为C1-6的烷基取代的苯基、C1-8的烷氧基取代的苯基、硝基取代的苯基或腈基取代的苯基；所述的杂芳基为呋喃基或吡啶基。3.根据权利要求2所述的一种制备手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，其特征在于，所述的手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：4.根据权利要求1所述的一种制备手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，其特征在于，所述的3-氟-2-吲哚酮具有如下结构式：其中，R1为C1-C10的烷基、或含有炔丙基或烯丙基结构的取代基；R2为氢原子、C1-C8的烷基或卤素原子。5.根据权利要求4所述的一种制备手性3-(胺甲基)-3-氟-2-吲哚酮的方法，其特征在于，所述的3-氟-2-吲哚酮具有如下结构式：6.根据权利要求1所述的一种制备手性3-(胺甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：李亚，陈翔宇，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31
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