FGF20药物及其对脑创伤的治疗应用制造技术

本发明专利技术属于蛋白质/多肽药物技术领域，提供了一种用于治疗脑创伤的药物组合物，其包括成纤维细胞生长因子20，可用于修复创伤脑的血脑屏障。另外，本发明专利技术还提供了包括该药物组合物的药物制剂和应用等。

FGF20 drugs and their application in the treatment of traumatic brain injury

The invention belongs to the technical field of protein / polypeptide medicine, and provides a medicine composition for treating brain trauma, comprising fibroblast growth factor 20, which can be used to repair the blood brain barrier of traumatic brain. In addition, the invention also provides a pharmaceutical preparation and an application comprising the drug composition.

【技术实现步骤摘要】
FGF20药物及其对脑创伤的治疗应用
本专利技术属于蛋白质/多肽药物
，具体而言，本专利技术涉及一种包含FGF20的药物组合物，其用于治疗脑创伤，尤其是修复创伤脑的血脑屏障。另外，本专利技术还涉及包括该药物组合物的治疗应用等。
技术介绍
脑创伤，又称创伤性脑损伤(TBI)，是指由外部机械力对头部的冲击或撞击，急速的加速或减速，外物穿入脑内等造成脑组织损伤，由此导致暂时或永久性认知、身体和心理功能障碍等。脑创伤不是单一的病理生理机制，而是复杂的疾病过程，目前尚无有效的治疗手段。而血脑屏障(Bloodbrainbarrier)是由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞终足、周细胞和基底膜组成，其不是简单的物理屏障，其肩负着维持脑内微环境稳态的重要作用。其中，第一道防线是内皮细胞，它在血液和中枢神经系统之间呈现出一个动态的、高调节的接口。血脑屏障的内皮细胞区别于外周内皮细胞，主要表现在它们缺乏窗孔结构，有最低的胞饮水平和存在内皮细胞间的紧密连接。血脑屏障的主要作用是严格调节细胞通透率。这主要是由毛细血管内皮细胞之间的紧密连接介导，限制细胞溶质、离子和水的运动。现有技术中的蛋白质类药物(也称活性生长因子群及营养成份)不但成分复杂，而且用量大，非常不容易稳定生产，难以在实践中推广应用。尤其是，现有的成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactor，FGF)家族不同成员的功能和结构各不相同，目前有23种，能确认选择其中之一已属不易。综上所述，尽管目前对脑创伤还没有有效的治疗手段，但是本专利技术人没有在现有技术的困难面前退缩，经过长期的艰苦研究，尤其是结合本专利技术人的经验，发现了一种FGF(即FGF20)，能够有效治疗脑创伤，尤其是能够修复创伤脑的血脑屏障。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于治疗脑创伤的药物组合物，尤其用于修复创伤脑的血脑屏障。另外，本专利技术还提供了包括该药物组合物的药物制剂和应用等。具体而言，在第一方面，本专利技术提供了用于治疗脑创伤的药物组合物，其包括成纤维细胞生长因子20(FGF20)。FGF20是现有已知的，而且现有技术热衷于研究FGF20的非天然突变体，而本专利技术人发现，使用人天然FGF20(即未经突变的FGF20)的效果更好，因此在本专利技术的具体实施方式中，FGF20是人天然FGF20，其制备方法可以参见中国专利申请CN104293821A。优选在本专利技术第一方面的药物组合物中，药物活性成分仅包括FGF20。即，除了FGF20，本专利技术第一方面的药物组合物不包含其他用于治疗脑创伤的药物活性成分。优选在本专利技术第一方面的药物组合物中，治疗脑创伤是修复创伤脑的血脑屏障。也优选在本专利技术第一方面的药物组合物中，创伤是液压性创伤。在第二方面，本专利技术提供了用于治疗脑创伤的药物制剂，其包括本专利技术第一方面的药物组合物和药学上可接受的辅料。在本文中，药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、载体、溶剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如微晶纤维素、甘露醇等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；载体、溶剂，如水、生理盐水、高岭土、皂粘土等；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。优选在本专利技术第二方面的药物制剂中，药学上可接受的辅料是注射药物制剂辅料。即，本专利技术第二方面的药物制剂是注射(药物)制剂。例如，本专利技术第一方面的药物组合物可以用生理盐水溶解或稀释，配置成注射水剂；也可以与甘露醇和人血清白蛋白混溶后冷冻干燥，配置成注射(冻)干粉剂。优选在本专利技术第二方面的药物制剂中，药物活性成分仅通过本专利技术第一方面的药物组合物带来。即，本专利技术第二方面的药物制剂由本专利技术第一方面的药物组合物和药学上可接受的辅料组成。本专利技术人发现只需要有效量的FGF20一次注射即可起效，因此优选本专利技术第二方面的药物制剂包含有效量的FGF20。对于大鼠，本专利技术人发现剂量为0.6～2.4mg/kg，优选为1.2～1.8mg/kg，最优选为1.5mg/kg，根据大鼠体重，即可换算大鼠的有效量。在本文中，根据上下文，如无特别说明，有效量指的是成人的有效量。根据本领域普通技术人员所公知的实验动物与人的等效剂量换算关系(通常可参见FDA、SFDA等药品管理机构的指导意见，也可参见：黄继汉等.药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算.中国临床药理学与治疗学,2004，9(9)：1069-1072)可从实验动物的剂量推导出成人的剂量。具体而言，对于本专利技术具体实施方式中所用的实验动物——大鼠而言，根据上述文献，其与成人的换算关系一般为6：1，因此对于成人，换算出的成人的剂量0.1～0.4mg/kg，优选为0.2～0.3mg/kg，最优选为0.25mg/kg。根据通常成人体重60Kg，可以推导出优选本专利技术第二方面的药物制剂包含6～24mgFGF20，优选12～18mgFGF20，最优选为15mgFGF20。优选在本专利技术第二方面的药物制剂中，治疗脑创伤是修复创伤脑的血脑屏障。也优选在本专利技术第二方面的药物制剂中，创伤是液压性创伤。在第三方面，本专利技术提供了FGF20在制备用于治疗脑创伤的药物中的应用。优选在本专利技术第三方面的应用中，FGF20单独作为药物活性成分。即，本专利技术第三方面优选提供了FGF20单独作为药物活性成分在制备用于治疗脑创伤的药物中的应用。优选在本专利技术第三方面的应用中，药物包含6～24mgFGF20，优选12～18mgFGF20，最优选为15mgFGF20。优选在本专利技术第三方面的应用中，治疗脑创伤是修复创伤脑的血脑屏障。也优选在本专利技术第三方面的应用中，创伤是液压性创伤。优选在本专利技术第三方面的应用中，药物是注射药物，如是本专利技术第二方面的药物制剂。本专利技术取得的有益效果在于：本专利技术的药物能用于治疗脑创伤，尤其是修复创伤脑的血脑屏障；该药物仅需常规注射，无需进行脑部注射，而且仅需一次注射即可起效，有利于其实际推广和应用；该药物治疗效果显著，尤其是能够改善脑创伤导致的行为功能下降。以下将通过具体的实施例和附图对本专利技术进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本专利技术范围的限制。依据本说明书的论述，本专利技术的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。附图说明图1显示了通过伊文思蓝(EvansBlue)染色检测的血脑屏障通透性变化的染色照片。图2显示了伊文思蓝染色检测的血脑屏障通透性变化的定量结果，其中纵坐标表示每mg脑组织提取的伊文思蓝的量(ng)，其中差异显著性符号：**P<0.01，与假手术组(Sham)相比；#P<0.05，与模型组(TBI)相比。图3显示了Cylinder行为评分结果，其中差异显著性符号：**P<0.01，与假手术组(Sham)相比；#P<0.05，与模型组(TBI)相比。具体实施方式下文将详细描述本专利技术具体实施例。应当注意的是,下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的,它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。实施例1液压性脑创伤大鼠模型的建立实施例2FGF20对液压性脑创伤大鼠的治疗对大鼠随机分成三组：1本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗脑创伤(优选用于修复创伤脑的血脑屏障)的药物组合物，其包括成纤维细胞生长因子20(FGF20)。

【技术特征摘要】
1.用于治疗脑创伤(优选用于修复创伤脑的血脑屏障)的药物组合物，其包括成纤维细胞生长因子20(FGF20)。2.权利要求1所述的药物组合物，其中，药物活性成分仅包括FGF20。3.用于治疗脑创伤(优选用于修复创伤脑的血脑屏障)的药物制剂，其包括权利要求1或2所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。4.权利要求3所述的药物制剂，其包含6～24mgFGF20，优选12～18mgFGF2...

【专利技术属性】
技术研发人员：林丽，陈珺，王雪，黄文婷，田海山，李校堃，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33