转移性结直肠癌抗血管发生治疗相关预测和预后生物标志制造技术

本发明专利技术提供用于治疗转移性结直肠癌的方法，其包括鉴定将有利地响应抗VEGF治疗的个体。根据本发明专利技术的某些方面，根据其VEGF‑A的表达水平来鉴定个体。VEGF‑A提高的表达水平指示对抗VEGF治疗的有利响应。本文还公开VEGF‑A作为标记的用途，该标记用于鉴定预期对抗VEGF治疗具有更好的相对存活结果的患转移性结直肠癌个体。

Predictive and prognostic biomarkers for antiangiogenic therapy in metastatic colorectal cancer

The present invention provides methods for the treatment of metastatic colorectal cancer, including identification of individuals that respond favorably to anti VEGF treatment. According to some aspects of the invention, to identify an individual based on the expression of VEGF A. Favorable response to A to improve the expression level of VEGF directed against VEGF treatment. This paper also discloses VEGF uses A as a marker, the marker for the identification of expected anti VEGF therapy has better relative survival results of the patients with metastatic colorectal cancer individuals.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及预测和预后生物标志在鉴定和治疗患者中的转移性癌症中的用途。
技术介绍
血管内皮生长因子(VEGF)是涉及血管发生的细胞因子。配体VEGF-A与VEGF受体-1(VEGFR1)和VEGFR2相互作用，从而起始正常和肿瘤脉管系统(casculature)中的血管发生信号传导途径。已知VEGF拮抗剂可用于治疗多种疾病和障碍，包括癌症、眼病和其他涉及过度、不想要或不适当的血管发生的病症。VEGF拮抗剂的实例是阿柏西普(aflibercept)(也称为VEGF陷阱；或ziv-aflibercept，其作为销售，RegeneronPharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY)。阿柏西普是基于VEGF受体的嵌合分子，其包含来自VEGFR1的结构域2，来自VEGFR1的结构域2与来自VEGFR2的结构域3融合，来自VEGFR2的结构域3转而通过铰链区附着于人IgG1的Fc(a)结构域。Ziv-aflibercept批准用于治疗转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer)，也在开发用于治疗其他癌性病症。VEGF陷阱描述于例如美国专利号7,070,959中；还参见Holash等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:11393-11398(2002)。迄今未验证过对VEGF抑制的抗性或敏感性的预测性生物标志。虽然VEGF拮抗剂已在癌症治疗中的显示巨大的前景，但需要经验证的预测抗VEGF治疗功效的生物标志来有效鉴定和选择有利地响应抗VEGF治疗的患者亚群。因此，本领域中存在对鉴定和验证施用抗VEGF治疗的转移性癌症患者中的预测和预后生物标志的未得到满足的需要。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，提供用于在个体中治疗癌症的方法。例如，本专利技术的此方面的方法包括对该个体施用VEGF拮抗剂，其中该个体已经诊断为患有转移性癌症，且根据显示的预测生物标志如VEGF-A的表达提高，已经选择进行VEGF拮抗剂治疗。在某些实施方案中，根据与患有癌症的个体中较低的生物标志表达水平的比较确定预测生物标志的表达提高。在一个实施方案中，该转移性癌症是转移性结直肠癌(mCRC)。根据本专利技术的另一方面，提供用于在个体中治疗晚期卵巢癌的方法。本专利技术的此方面的方法包括对该个体施用VEGF拮抗剂，其中该个体已诊断为患有晚期卵巢癌，且已根据显示白细胞介素-6(IL-6)的表达改变(即提高或降低)而选择进行VEGF拮抗剂治疗。在某些实施方案中，根据与非患癌个体中IL-6表达水平的比较确定该个体中IL-6的表达改变。在将癌症患者鉴定为显示IL-6表达提高的情况下，该患者可以按照本专利技术，通过施用VEGF拮抗剂和IL-6或IL-6受体拮抗剂的组合有效地治疗。根据本专利技术的另一方面，提供用于鉴定可能有利地响应抗VEGF治疗的患有转移性结直肠癌的个体的方法。本专利技术的此方面的方法包括从该患者获得样品，并测量该样品中预测生物标志如VEGF-A(或本文所述的一种或多种其他预测生物标志)的水平，其中与mCRC患者中较低的生物标志表达水平相比，预测生物标志的表达提高(鉴定为本文中其他地方公开的“高”水平)将该患者鉴定为可能有利地响应抗VEGF治疗的患者。在一些实施方案中，该抗VEGF治疗包括对有需要的个体施用VEGF拮抗剂。用于本专利技术方法的VEGF拮抗剂可以是抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体或基于VEGF受体的嵌合分子(VEGF陷阱)。在某些实施方案中，该VEGF拮抗剂是ziv-aflibercept。在一些实施方案中，该抗VEGF治疗可以与化疗剂和/或化疗方案组合施用。示例性化疗剂/方案包括亚叶酸(folinicacid)、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(即FOLFOX治疗)，及亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康(即FLOFIRI治疗)。在某些实施方案中，从该患者获得的样品选自血液、血清和血浆。本专利技术的其他实施方案将从以下专利技术详述的评论变得显而易见。附图简述图1是“高”生物标志组的风险比(HR)变化图。“高”生物标志组定义为阿柏西普与FOLFIRI组合治疗的mCRC患者的3期研究中转移性结直肠癌(mCRC)患者亚组中血浆VEGF生物标志浓度截止值在88至1140pg/mL的范围内。图2是“高”生物标志组的HR变化图。“高”生物标志组定义为阿柏西普与FOLFIRI组合治疗的mCRC患者的3期研究中mCRC患者亚组中血浆IL-8生物标志浓度(表示为pg/mL)截止值在5.1至111pg/mL的范围内。图3显示阿柏西普单一治疗的晚期卵巢癌患者2期研究中高或低白细胞介素-6(IL-6)水平与卵巢癌患者总体存活分数的相关性。专利技术详述在描述本专利技术之前，应理解，本专利技术不限于所描述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应理解，本文所用的术语仅是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在限制，因为本专利技术的范围仅受限于所附权利要求书。除非另有说明，本文所用的所有科学和技术术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员的通常理解相同的含义。在用于提到所引用的具体数值时，本文所用的术语“约”指该值可以从所引用的值变动不超过1％。例如，本文所用的表述“约100”包括99和101及之间的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。虽然与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料都可以用于实施本专利技术，但现在描述优选的方法和材料。本文提到的所有出版物在此以其整体引入作为参考。预测和预后生物标志本专利技术部分基于发现其在癌症患者中的表达水平(高于或低于中位数表达水平)与抗血管发生剂治疗后增强的总体存活(OS)相关的某些生物标志蛋白质的鉴定。具体而言，鉴定出某些蛋白质生物标志，该蛋白质生物标志在以较高或较低的水平在转移性结直肠癌(mCRC)患者中表达时与这类患者在VEGF拮抗剂ziv-aflibercept治疗后增强的总体存活相关。可以在本专利技术的背景中用于鉴定可能有利地响应ziv-aflibercept治疗的患者的示例性生物标志是VEGF-A。在某些实施方案中，发现与患有mCRC且未用VEGF拮抗剂治疗过的患者中的VEGF-A表达水平相比具有更高VEGF-A水平的患者在用抗VEGF疗法治疗时，具有改善的存活结果。在某些实施方案中，可以用一种或多种生物标志的表达提高或降低作为特征成分，来鉴定可能有利地响应ziv-aflibercept治疗的患者。例如，该特征可以包括VEGF途径蛋白质(如VEGF-R2和VEGF-R3)或炎症相关标志如巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)和表面活性蛋白D(SPD)。在相关方面，本专利技术涉及某些蛋白质生物标志的鉴定，该蛋白质生物标志在以高于或低于晚期卵巢癌患者中的中位数水平表达时与这类患者在VEGF拮抗剂ziv-aflibercept治疗后增强的总体存活相关。可以在本专利技术的背景中用于鉴定可能有利地响应ziv-aflibercept治疗的患者的示例性生物标志是细胞因子白细胞介素-6(IL-6)。在某些实施方案中，发现与患有晚期卵巢癌且未用VEGF拮抗剂治疗过的患者中的中位数IL-6表达水平相比，具有较低IL-6水平的患者在用抗VEGF疗法治疗时具有改善的存活结果。本文所用的“预测”生物标志指提供关于治疗干预在患者本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)的方法，所述方法包括对患者施用VEGF拮抗剂，其中患者已经诊断为患有mCRC，且根据显示的VEGF‑A表达提高，已经选择进行VEGF拮抗剂治疗；其中根据与患有mCRC的个体中较低的VEGF‑A水平的比较，确定VEGF‑A的表达提高。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.16 US 62/051,091;2015.01.05 US 62/099,6301.用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)的方法，所述方法包括对患者施用VEGF拮抗剂，其中患者已经诊断为患有mCRC，且根据显示的VEGF-A表达提高，已经选择进行VEGF拮抗剂治疗；其中根据与患有mCRC的个体中较低的VEGF-A水平的比较，确定VEGF-A的表达提高。2.权利要求1的方法，其中VEGF拮抗剂包含选自抗VEGF抗体和抗VEGF受体抗体的分子。3.权利要求1的方法，其中VEGF拮抗剂包含基于VEGF受体的嵌合分子(VEGF陷阱)。4.权利要求4的方法，其中VEGF陷阱包含VEGFR1的一个或多个免疫球蛋白(Ig)样结构域、VEGFR2的一个或多个Ig样结构域和多聚化结构域。5.权利要求4的方法，其中VEGF陷阱包含VEGFR1的Ig样结构域2、VEGFR2的Ig样结构域3和多聚化结构域。6.权利要求5的方法，其中VEGF陷阱是ziv-aflibercept。7.权利要求1至6中任一项的方法，其进一步包括对个体施用包含伊...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·N·西姆斯，B·高，I·洛伊，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US